組織工学の分野では、過去 10 年間にわたって、新たな細胞源、工学材料、組織構築技術により、生物組織をより適切に修復、維持、改善、または置換できる工学組織が提供されてきました。

組織工学は、細胞、工学、材料、そして適切な生化学的・物理化学的因子を組み合わせ、様々な種類の生物組織の修復、維持、改善、あるいは置換を行う生物医学工学の一分野です。組織工学は、医療目的のために、組織スキャフォールド上に置かれた細胞を用いて新たな生存可能な組織を形成することが多いですが、細胞と組織スキャフォールドを用いる用途に限定されるものではありません。かつては生体材料のサブフィールドに分類されていましたが、その範囲と重要性が拡大し、現在では独自の分野として捉えられるようになりました。[1]

組織工学とは何か、そしてどのように機能するか

組織工学のほとんどの定義[誰の定義？ ]は広範囲の応用をカバーしていますが、実際には、この用語は、組織の一部または全体を修復または置換する応用と密接に関連しています（つまり、臓器、骨、軟骨、[2] 血管、膀胱、皮膚、筋肉など）。多くの場合、関与する組織は、適切に機能するために特定の機械的および構造的特性を必要とします。この用語は、人工的に作成されたサポートシステム（人工膵臓、バイオ人工肝臓など）内で細胞を使用して特定の生化学的機能を実行する取り組みにも適用されています。再生医療という用語は、組織工学と同義語として使用されることがよくありますが、再生医療に携わる人は、組織を生成するために 幹細胞または前駆細胞を使用することをより重視します。

概要

アルシアンブルーで染色した、様々な酸素分圧におけるC3H-10T1/2細胞のマイクロマス培養

ランガー[3]とヴァカンティ[4]が述べているように、組織工学の一般的な定義は、 「 [生体組織]機能または臓器全体の回復、維持、または改善のための生物学的代替物の開発に向けて、工学と生命科学の原理を応用する学際的な分野」です。 [5]さらに、ランガーとヴァカンティは、組織工学には主に3つの種類、すなわち細胞、組織誘導物質、そして細胞＋マトリックスアプローチ（しばしばスキャフォールドと呼ばれる）があると述べています。組織工学はまた、「組織の成長原理を理解し、それを応用して臨床使用のための機能的な代替組織を作製すること」とも定義されています。[6]さらに、「組織工学の根底にある前提は、システムの自然生物学を利用することで、組織機能の置換、修復、維持、または強化を目的とした治療戦略の開発において、より大きな成功を収めることができるということである」と述べられています。[6]

組織工学という学際的な分野における発展は、組織代替部品とその実装戦略の新たな組み合わせを生み出してきました。生体材料、幹細胞、成長因子・分化因子、そして生体模倣環境における科学的進歩は、人工細胞外マトリックス（「足場」）、細胞、そして生物学的に活性な分子を組み合わせることで、実験室で既存の組織を作製・改良する独自の機会を生み出しました。現在、組織工学が直面している主要な課題の一つは、移植を目的とした実験室で培養された組織において、より複雑な機能性、生体力学的安定性、そして血管新生を実現する必要性です。[7]

語源

この用語の歴史的起源は不明瞭であり、過去数十年間にわたって定義が変化してきた。この用語は1984年の出版物で初めて登場し、長期間埋め込まれた人工眼科用義眼の表面に内皮様膜が形成される様子を説明した。 [ 8]

今日認識されているこの用語の最初の現代的な使用は、1985年に工学研究センターの研究者、生理学者、バイオエンジニアである袁成馨によって行われました。彼は、組織（細胞と臓器の基本的な関係を指す）と工学（これらの組織の改変分野を指す）という用語を結合することを提案しました。この用語は1987年に正式に採用されました。[8]

歴史

古代（17世紀以前）

人体組織の内部構造に関する理解は、多くの人が想像するよりもずっと古くから始まっているのかもしれません。新石器時代にはすでに、傷口を閉じて治癒を促進するために縫合糸が使用されていました。その後、古代エジプトなどの社会では、亜麻糸縫合糸など、傷口を縫合するためのより優れた素材が開発されました。紀元前2500年頃の古代インドでは、臀部の皮膚を切り取り、耳、鼻、唇の傷口に縫合する皮膚移植が開発されました。古代エジプト人は死体から皮膚を生きた人間に移植することが多かったほか、蜂蜜を抗生物質の一種として、グリースを感染防止の保護バリアとして利用しようとさえしていました。紀元1世紀と2世紀には、ガロ・ローマ人が錬鉄製のインプラントを開発し、古代マヤ文明では歯科インプラントが発見されています。

啓蒙時代（17世紀～19世紀）

これらの古代社会は時代をはるかに先取りした技術を開発していましたが、身体がこれらの処置にどのように反応するかについての機械論的な理解は依然として欠けていました。この機械論的アプローチは、ルネ・デカルトが開拓した経験主義的な科学手法の発展と並行して登場しました。アイザック・ニュートン卿は身体を「生理化学的機械」と表現し始め、病気はその機械の故障であると主張しました。

17世紀、ロバート・フックは細胞を発見し、ベネディクト・デ・スピノザからの手紙によって、体内の動的なプロセス間の恒常性維持という概念が提唱されました。18世紀、アブラハム・トレンブリーが行ったヒドラ実験は、細胞の再生能力の探求の始まりとなりました。19世紀には、様々な金属が体内でどのように反応するかについての理解が深まり、より優れた縫合糸が開発され、骨固定にはスクリューやプレートを用いたインプラントが主流となりました。さらに、1800年代半ばには、細胞と環境の相互作用と細胞増殖が組織再生に不可欠であるという仮説が初めて提唱されました。

近代（20世紀と21世紀）

時代が進み技術が進歩するにつれ、研究者の研究アプローチは常に変化を求められています。組織工学は何世紀にもわたって進化を続けてきました。当初は、人間や動物の死体から直接サンプルを採取し、使用していました。現在、組織工学者は、マイクロファブリケーションや3次元バイオプリンティングといった最新技術を天然組織細胞/幹細胞と組み合わせて使用​​することで、体内の多くの組織を作り直すことができます。これらの進歩により、研究者はより効率的に新しい組織を生成できるようになりました。例えば、これらの技術はより個別化を可能にし、生体適合性の向上、免疫反応の低減、細胞統合、そして長寿命化を実現します。過去10年間、マイクロファブリケーションとバイオプリンティングの進化が見られたように、これらの技術も進化し続けることは間違いありません。

1960年、WichterleとLimは、コンタクトレンズの製造にハイドロゲルを使用し、バイオメディカル用途での実験を初めて発表しました。この分野の研究はその後20年間ゆっくりと発展しましたが、後にハイドロゲルが薬物送達に再利用されたことで注目を集めました。1984年、Charles Hullは、ヒューレット・パッカードのインクジェットプリンターを2Dで細胞を堆積できる装置に改造することで、バイオプリンティングを開発しました。3次元（3D）プリンティングは積層造形の一種で、その高精度かつ高効率性から、医療工学のさまざまな分野で応用されています。生物学者James Thompsonが1998年に初のヒト幹細胞株を開発し、1999年には初の実験室培養された内臓移植が行われ、2003年にはミズーリ大学が足場を使わずにスフェロイドを印刷した初のバイオプリンターを開発これまで、科学者たちはミニオルガノイドや臓器チップの作製に成功し、人体の機能に関する実用的な知見をもたらしてきました。製薬会社は、動物実験に移る前に、これらのモデルを用いて薬剤の試験を行っています。しかし、完全に機能し、構造的に類似した臓器の作製はまだ実現していません。ユタ大学の研究チームは、耳をプリントし、耳が部分的にしか形成されない先天性疾患を持つ子供たちに移植することに成功したと報じられています。

ハイドロゲルは、細胞の自然な細胞外マトリックス（ECM）を模倣しながらも、3D構造を維持できる強力な機械的特性を備えているため、現在、3Dバイオプリンティングにおけるバイオインクの最適な選択肢と考えられています。さらに、ハイドロゲルと3Dバイオプリンティングを組み合わせることで、研究者は新しい組織や臓器の形成に使用できる様々な足場材料を作製することができます。3Dプリントされた組織は、血管の追加など、依然として多くの課題を抱えています。一方、組織の一部を3Dプリントすることは、人体への理解を深め、基礎研究と臨床研究の両方を加速させるでしょう。

例

足場を用いて人間の耳を再生する

ランガーとヴァカンティ[5]の定義によれば、組織工学の例は「細胞のみ」、「細胞と足場」、「組織誘導因子」の3つのカテゴリーの1つ以上に分類されます。

細胞を構成要素として

培養中の染色細胞

細胞は、組織工学的アプローチの成功を左右する主要な要素の一つです。組織工学では、細胞を新たな組織の作成・置換の戦略として利用します。例としては、皮膚の修復や再生に用いられる線維芽細胞[23] 、軟骨の修復に用いられる軟骨細胞（MACI-FDA承認製品）、肝臓サポートシステムに使用される肝細胞などが挙げられます。

細胞は、組織工学用途において、単独で、または支持マトリックスと組み合わせて使用​​することができます。細胞の成長、分化、そして既存の組織との統合を促進するための適切な環境は、細胞ベースの構成要素にとって重要な要素です。[24]これらの細胞プロセスのいずれかを操作することで、新しい組織を開発するための代替手段が生まれます（例：細胞リプログラミング（体細胞）、血管新生）。[要出典]

分離

細胞分離の技術は、細胞の供給源によって異なります。遠心分離と成分分離は、生体液（例：血液）から細胞を抽出する際に用いられます。一方、組織／臓器から細胞を抽出するには、遠心分離や成分分離を行う前に、通常酵素を用いて細胞外マトリックス（ECM）を除去する消化処理が必要です。トリプシンとコラーゲナーゼは、組織消化に最もよく用いられる酵素です。トリプシンは温度依存性ですが、コラーゲナーゼは温度変化の影響を受けにくいです。[要出典]

細胞源

マウス 胚性幹細胞

初代培養細胞は、宿主組織から直接単離された細胞です。これらの細胞は、遺伝的、エピジェネティック、または発達的な変化を伴わない細胞挙動の体外モデルを提供するため、他の方法で得られた細胞よりも生体内環境をより忠実に再現しています。[25]しかし、この制約は、これらの細胞の研究を困難にすることもあります。これらの細胞は成熟細胞であり、多くの場合終末分化しているため、多くの細胞種では増殖が困難または不可能です。さらに、これらの細胞が存在する微小環境は高度に特殊化しているため、これらの環境の再現が困難な場合が多くあります。[26]

二次細胞一次培養から得られた細胞の一部を新しい容器に移し、培養を継続する。一次培養から培地を取り除き、移したい細胞を取り出し、新鮮な増殖培地を入れた新しい容器で培養する。[27] 二次細胞培養は、細胞が成長するために必要なスペースと栄養素の両方を確保するために有用である。二次培養は、一次培養で得られる量よりも多くの細胞が必要なあらゆる状況で特に用いられる。二次細胞は一次細胞と同様の制約（上記参照）を有するが、新しい容器に移す際に汚染のリスクが加わる。[要出典]

細胞の遺伝的分類

自家細胞：細胞のドナーとレシピエントは同一人物です。細胞は採取、培養、または保存され、その後宿主に再導入されます。宿主自身の細胞が再導入されるため、抗原反応は誘発されません。体の免疫系はこれらの再移植された細胞を自身の細胞として認識し、攻撃の対象としません。自家細胞は宿主細胞の健康状態やドナー部位の病状に依存するため、その使用は制限される可能性があります。脂肪由来および骨髄由来の間葉系幹細胞は、一般的に自家細胞であり、骨格組織の修復から糖尿病患者のβ細胞の補充まで、様々な用途に使用できます。[28] [29] [30] [31]

同種細胞：細胞はレシピエントと同種のドナーの体から採取されます。in vitro研究（例えば、ヒト脳組織キメラの開発[32]）におけるヒト細胞の使用には倫理的な制約がありますが、ヒト包皮由来の真皮線維芽細胞の使用は免疫学的に安全であり、皮膚の同種組織工学において実行可能な選択肢であることが示されています。

異種細胞：これらの細胞は、受容者とは異なる種から単離された細胞です。異種組織利用の顕著な例としては、動物細胞を用いた心血管インプラントの構築が挙げられます。ヒトと動物のキメラ畜産は、ヒトの臓器を動物に移植することで意識が向上する可能性について、倫理的な懸念を引き起こしています。[33]

同系細胞または同質細胞：これらの細胞は、同一の遺伝コードから生じた細胞を指します。これは、自己細胞株（上記参照）と同様の免疫学的利点をもたらします。[34]自己細胞は同系細胞とみなされますが、この分類には、一卵性双生児、遺伝的に同一（クローン）の研究モデル、またはドナーに関連する誘導幹細胞（iSC）[35]など、自己由来ではない細胞も含まれます。

幹細胞

幹細胞は、培養下で分裂し、様々な形態の特殊細胞を生み出す能力を持つ未分化細胞です。幹細胞は、その起源によって「成体幹細胞」と「胚性幹細胞」に分類されます。胚性幹細胞の利用については依然として大きな倫理的議論が続いていますが、代替となる供給源である人工多能性幹細胞は 、病変組織や損傷組織の修復、あるいは新たな臓器の培養に有用であると考えられています。

全能性細胞とは、さらに幹細胞に分裂したり、胚体外組織を含む体内のあらゆる細胞タイプに分化したりできる幹細胞です。

多能性細胞は、胚体外組織を除く体内のあらゆる細胞型に分化できる幹細胞です。人工多能性幹細胞（iPSC）は、成体分化細胞から誘導された胚性幹細胞（ESC）に似た多能性幹細胞のサブクラスです。iPSCは、成体細胞が胚性幹細胞のようになるまで転写因子の発現を変化させることによって作成されます。

多能性幹細胞は、血液や骨など、同じクラス内のあらゆる細胞に分化することができます。多能性細胞の一般的な例としては、間葉系幹細胞（MSC）が挙げられます。

足場

スキャフォールドは、医療目的の新しい機能組織の形成に寄与する、望ましい細胞相互作用を引き起こすように設計された材料です。細胞はしばしば、三次元組織形成を支援できるこれらの構造に「播種」されます。スキャフォールドは、本来の組織の細胞外マトリックスを模倣し、生体内環境を再現することで、細胞が自身の微小環境に影響を与えることを可能にします。通常、スキャフォールドは、細胞の接着と移動を可能にする、細胞と生化学的因子を送達および保持する、細胞に不可欠な栄養素と発現産物の拡散を可能にする、そして細胞相の挙動を変化させるための特定の機械的および生物学的影響を及ぼします。[要出典]

2009年、胸部外科医トルステン・ワレスが率いる学際的チームは、気管再建を待つ患者に、移植後の移植片供給のための生来の血管網を提供する初のバイオ人工移植片を移植することに成功した。[36]

回転するカーボンナノチューブのアニメーションは、その3D構造を示しています。カーボンナノチューブは生体適合性、生分解性、そして生体分子による機能化が可能なことから、組織工学用スキャフォールドの候補材料として数多く挙げられています。しかしながら、非生分解性ナノ材料の毒性の可能性については、まだ十分に解明されていません。[37]

組織再建という目標を達成するには、スキャフォールドはいくつかの特定の要件を満たす必要があります。細胞の播種と細胞および栄養素の組織全体への拡散を促進するためには、高い多孔性と適切な細孔サイズが必要です。スキャフォールドは外科的除去を必要とせずに周囲の組織に吸収されることが望ましいため、生分解性はしばしば不可欠な要素となります。分解速度は組織形成速度と可能な限り一致させる必要があります。これは、細胞が自身の周囲に自然なマトリックス構造を構築している間、スキャフォールドが体内で構造的完全性を維持し、最終的に分解されて新しく形成された組織が機械的負荷を引き受けることを意味します。注入性も臨床用途において重要です。臓器プリンティングに関する最近の研究では、実験の再現性を確保し、より良い結果を得るためには、3D環境を適切に制御することがいかに重要であるかが示されています。[要出典]

材料

材料の選択は、スキャフォールドの製造において重要な要素です。使用される材料は天然または合成であり、生分解性または非生分解性です。さらに、細胞に悪影響を与えない生体適合性も必要です。[38]例えば、シリコーンは合成された非生分解性材料であり、薬物送達材料として一般的に使用されています。[39] [40]一方、ゼラチンは生分解性の天然材料であり、細胞培養スキャフォールドに一般的に使用されています。[41] [42] [43]

それぞれの用途に必要な材料は異なり、材料に求められる機械的特性に依存します。例えば、長骨欠損の組織工学では、皮質骨と同等の圧縮強度（100～150 MPa）を持つ剛性スキャフォールドが必要となり、これは皮膚再生用のスキャフォールドよりもはるかに高い強度です。[44] [45]

様々なスキャフォールド用途に用いられる汎用性の高い合成素材がいくつかあります。これらの一般的に使用される素材の一つが、合成ポリマーであるポリ乳酸（PLA）です。PLAはポリ乳酸です。これはポリエステルで、人体内で分解されて乳酸を生成します。乳酸は天然に存在する化学物質で、体外に容易に排出されます。類似素材として、ポリグリコール酸（PGA）とポリカプロラクトン（PCL）があります。これらの分解メカニズムはPLAと似ていますが、PCLの分解速度はPLAよりも遅く、PGAの分解速度は速いです。[要出典] PLAは一般的にPGAと混合され、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（PLGA）が作られます。PLGAの分解速度は、PLAとPGAの重量比を調整することで調整できるため、特に有用です。PLAが多いほど分解速度は遅く、PGAが多いほど分解速度は速くなります。この調整可能性と生体適合性により、PLAはスキャフォールド作成に非常に有用な素材となっています。[46]

スキャフォールドは天然素材から構築することもできます。特に、細胞外マトリックスの様々な誘導体が、細胞の成長をサポートする能力を評価するために研究されてきました。コラーゲンやフィブリンなどのタンパク質ベースの材料、およびキトサン[47]やグリコサミノグリカン（GAG）などの多糖類材料は、いずれも細胞適合性の点で適切であることが証明されています。GAGの中でも、ヒアルロン酸は、架橋剤（グルタルアルデヒド、水溶性カルボジイミドなど）と組み合わせることで、スキャフォールド材料として有望な選択肢の一つとなります。これらのポリマーはチオール基を共有結合しているため、ジスルフィド結合を形成して架橋することができます。[48]チオール化ポリマー（チオマー）を組織工学用の足場材料として使用することは、2001年にウィーンで開催された第4回中央ヨーロッパ製薬技術シンポジウムで初めて紹介されました。 [49]チオマーは生体適合性があり、細胞を模倣し、さまざまな細胞のタイプの増殖と分化を効率的にサポートするため、組織工学用の足場として広く使用されています。[50] [51] [52]さらに、チオール化ヒアルロン酸[53]やチオール化キトサン[54]などのチオマーは創傷治癒特性を示すことが示されており、多くの臨床試験の対象となっています。[55]さらに、 RGDペプチドなどの細胞外マトリックスタンパク質のフラグメントを非生体活性材料に結合させて細胞接着を促進することができます。[56]足場の別の形式は脱細胞化組織です。これは、化学物質を使用して組織から細胞を抽出し、細胞外マトリックスだけを残すプロセスです。この方法には、目的の組織タイプに特化した完全に形成されたマトリックスという利点があります。しかし、脱細胞化されたスキャフォールドは、将来導入される細胞に対して免疫上の問題を引き起こす可能性があります。[要出典]

合成

組織工学による血管移植
組織工学による心臓弁

組織工学の足場として用いる多孔質構造を作製するための様々な方法が文献に記載されています。これらの技術はそれぞれ独自の利点を有していますが、欠点がないわけではありません。

ナノファイバーの自己組織化

分子自己組織化は、生体内の天然細胞外マトリックス（ECM）とスケールや化学的性質が類似した生体材料を作成する数少ない方法の1つであり、複雑な組織の組織工学に向けた重要なステップです。[57]さらに、これらのハイドロゲルスキャフォールドは、従来のマクロスキャフォールドや動物由来の材料と比較して、生体内での毒性と生体適合性において優れていることが示されています。

繊維技術

これらの技術には、様々なポリマーを用いた不織布メッシュの製造に成功してきたあらゆる手法が含まれます。特に、ポリグリコリド不織布構造は組織工学用途で試験されており、このような繊維構造は様々な種類の細胞の培養に有用であることが分かっています。主な欠点は、高い多孔性と均一な孔径 を得るのが難しいことです。

溶媒鋳造と粒子浸出

溶媒キャストおよび粒子浸出(SCPL) により、一定の多孔性を持ちながら厚さが制限された構造を作製できます。まず、ポリマーを適切な有機溶媒に溶解し (例:ポリ乳酸はジクロロメタンに溶解)、その溶液をポロゲン粒子を充填した鋳型に流し込みます。ポロゲンとしては、塩化ナトリウムなどの無機塩、サッカロースの結晶、ゼラチン球、パラフィン球などが挙げられます。ポロゲン粒子のサイズはスキャフォールドの細孔サイズに影響し、ポリマーとポロゲンの比率は最終構造の多孔性の量に直接相関します。ポリマー溶液を流し込んだ後、溶媒を完全に蒸発させ、次に鋳型内の複合構造をポロゲンを溶解するのに適した液体の浴槽に浸します。塩化ナトリウム、サッカロース、ゼラチンの場合は水、パラフィンの場合はヘキサンなどの脂肪族溶媒を使用します。ポロゲンが完全に溶解すると、多孔質構造が得られます。得られる厚さの範囲が狭いことに加え、SCPL法のもう一つの欠点は有機溶媒を使用することです。スキャフォールド上に播種された細胞への損傷を防ぐため、有機溶媒を完全に除去する必要があります。

ガス発泡

有機溶媒と固体ポロゲンの使用を克服するため、ガスをポロゲンとして用いる技術が開発されました。まず、加熱した金型を用いた圧縮成形により、目的のポリマーでできた円盤状の構造物を作製します。次に、円盤をチャンバー内に配置し、高圧CO 2に数日間さらします。チャンバー内の圧力は徐々に大気圧まで回復します。この過程で、ポリマーから遊離した二酸化炭素分子によって細孔が形成され、スポンジ状の構造が形成されます。この技術に起因する主な問題は、圧縮成形時に過剰な熱が使用されること（これにより、温度に不安定な材料をポリマーマトリックスに組み込むことができない）と、細孔が相互接続された構造を形成できないことです。

乳化凍結乾燥

この技術は、SCPLのような固体ポロゲンの使用を必要としません。まず、合成ポリマーを適切な溶媒（例：ジクロロメタン中のポリ乳酸）に溶解し、次に水をポリマー溶液に加えて2つの液体を混合してエマルジョンを得ます。2つの相が分離する前に、エマルジョンを鋳型に流し込み、液体窒素に浸漬して急速に凍結します。次に、凍結したエマルジョンを凍結乾燥して分散した水と溶媒を除去し、固化した多孔質ポリマー構造を残します。乳化と凍結乾燥は、SCPLと比較して時間のかかる浸出ステップを必要としないため、より迅速な調製を可能にしますが、それでも溶媒を使用する必要があります。さらに、細孔サイズは比較的小さく、多孔性はしばしば不規則です。凍結乾燥自体も、スキャフォールドの製造に一般的に用いられる技術です。特に、コラーゲンスポンジの製造に使用されます。コラーゲンを酢酸または塩酸の酸性溶液に溶解し、型に流し込み、液体窒素で凍結した後、凍結乾燥させます。

熱誘起相分離

従来の技術と同様に、TIPS相分離法では、昇華しやすい低融点溶媒を使用する必要があります。例えば、ジオキサンを用いてポリ乳酸を溶解し、少量の水を加えることで相分離が誘発され、ポリマーを多く含む相とポリマーを少なく含む相が形成されます。溶媒の融点以下に冷却し、数日間真空乾燥して溶媒を昇華させることで、多孔質の足場が得られます。液液相分離には、乳化/凍結乾燥と同じ欠点があります。[58]

電界紡糸

電界紡糸法は、直径数ミクロンから数ナノメートルまでの連続繊維を製造できる、非常に汎用性の高い技術です。典型的な電界紡糸装置では、まず、目的の足場材料を溶媒に溶解し、シリンジに入れます。この溶液を針を通して注入し、先端と導電性の集電面に高電圧を印加します。溶液中に静電力が蓄積されることで、細い繊維状の流れが、反対に帯電している、または接地された集電面に向かって噴出されます。この過程で溶媒が蒸発し、固体の繊維が残り、非常に多孔質なネットワークが形成されます。この技術は、溶媒、電圧、作動距離（針から集電面までの距離）、溶液の流量、溶質濃度、集電面などを調整することで、高度な調整が可能です。これにより、繊維の形態を精密に制御できます。

しかし、商業レベルでは、拡張性の問題から、40本、あるいは時には96本の針が同時に作動します。このようなセットアップにおけるボトルネックは、1) 前述の変数を全ての針に対して均一に維持すること、そして2) エンジニアとして均一な直径にしたい単一繊維における「ビーズ」の形成です。コレクターまでの距離、印加電圧の大きさ、溶液の流量といった変数を調整することで、研究者はスキャフォールド全体の構造を劇的に変化させることができます。

歴史的に、電界紡糸繊維状スキャフォールドの研究は、少なくとも1980年代後半に遡ります。サイモンは、電界紡糸法を用いて、特にin vitro細胞および組織基質として用いることを目的としたポリマー溶液から、ナノおよびサブミクロンスケールの繊維状スキャフォールドを作製できることを示しました。細胞培養および組織工学における電界紡糸格子のこの初期の使用は、様々な細胞種がポリカーボネート繊維上に接着し、増殖することを示しました。2次元培養で一般的に見られる平坦な形態とは対照的に、電界紡糸繊維上で増殖した細胞は、生体内組織で一般的に観察されるより丸みを帯びた3次元形態を示すことが注目されました。[59]

CAD/CAM技術

上記の技術のほとんどは、多孔性や気孔サイズの制御に限界があるため、コンピュータ支援設計・製造技術が組織工学に導入されています。まず、CADソフトウェアを用いて三次元構造を設計します。多孔性は、ソフトウェア内のアルゴリズムを用いて調整できます。[60]次に、ポリマー粉末のインクジェット印刷、またはポリマー溶融体の熱溶解積層法（FUD）を用いてスキャフォールドを形成します。 [61]

2011年にエル・アヨウビらが行った研究では、コンピュータ支援設計（CAD）を用いたソリッドフリーフォームファブリケーション（SSF）を用いて、「2種類の異なる孔径を持つ（生体適合性および生分解性の）ポリL-ラクチドマクロポーラススキャフォールドを製造するための3Dプロッティング技術」を調査し、「従来の組織修復の代替手段」としての治療用関節軟骨置換を研究した。[62]この研究では、バイオリアクター内での機械的ストレスと孔径が小さいほど（生体内に近い状態を誘導するため）、回復時間の短縮と移植効果の向上により、潜在的な治療機能における細胞生存率が向上することが明らかになった。[62]

レーザー支援バイオプリンティング

2012年の研究[63]において、 Kochらはレーザー支援バイオプリンティング（LaBP）を用いて天然マトリックス中に多細胞3Dパターンを構築できるかどうか、そして生成された構造物が機能し組織を形成するかどうかに焦点を当てました。LaBPは、少量の生細胞懸濁液を所定の高解像度パターンに配列します。[63]この研究は成功し、研究者らは「生成された組織構造物は、動物モデルに移植することで生体内試験に使用できる可能性がある」と予測しています（14）。この研究時点ではヒト皮膚組織のみが合成されていますが、研究者らは「印刷された細胞構造物に他の細胞種（メラノサイト、シュワン細胞、毛包細胞など）を組み込むことで、これらの細胞の挙動を、天然の環境に類似した3D生体外微小環境において分析できる」と予測しており、これは創薬や毒性学研究に役立つ可能性があります。[63]

自己組織化組換えクモ糸ナノ膜

グスタフソンら[64]は、水溶液界面におけるクモ糸の自己組織化によって、面積はcm2程度だが厚さはわずか250nmという、自立型の生体活性膜を実証した。この膜は、ナノスケールの厚さ、生分解性、超高ひずみ・高強度、タンパク質透過性を独自に組み合わせ、迅速な細胞接着と増殖を促進する。彼らは、ケラチノサイトの凝集層の成長を実証した。これらのクモ糸ナノ膜は、血管の静的in vitroモデルの作成にも用いられている[65] 。

組織工学現場

インサイチュー組織再生とは、生体周囲の微小環境を天然のバイオリアクターとして利用し、組織欠損部に生体材料（単独または細胞や生体分子と組み合わせて）を移植することと定義されます。[66]このアプローチは骨再生に応用されており、[67]手術室で直接細胞を播種した構造体を形成することが可能になります。[68]

組み立て方法

組織工学における根深い問題は、物質輸送の限界です。人工組織は一般的に血液供給が不足しているため、移植された細胞が生存したり適切に機能したりするために必要な酸素と栄養素を十分に得ることが困難です。[要出典]

自己組織化

自己組織化法は、組織工学において有望な手法であることが示されています。自己組織化法の利点は、組織が独自の細胞外マトリックスを発達させ、その結果、天然組織の生化学的および生体力学的特性をよりよく再現する組織を作製できることです。自己組織化型人工関節軟骨は、2006年にジェリー・フーとキリアコス・A・アタナシオによって発表されました[69]。このプロセスの応用により、人工軟骨は天然組織の強度に近づくようになりました[70] 。自己組織化は、実験室で培養された細胞を三次元形状に組み立てるための主要な技術です。組織を細胞に分解するには、まず細胞を結合させている細胞外マトリックスを溶解する必要があります。細胞が単離されると、それらは私たちの自然組織を構成する複雑な構造を形成する必要があります。[要出典]

液体ベースのテンプレートアセンブリ

ファラデー波によって形成される気液界面は、ボトムアップ型の組織工学における生物学的実体の組み立てテンプレートとして研究されている。この液体ベースのテンプレートは数秒で動的に再構成可能であり、テンプレート上での組み立てはスケーラブルかつ並列的に行うことができる。マイクロスケールのハイドロゲル、細胞、ニューロンを播種したマイクロキャリアビーズ、細胞スフェロイドを様々な対称性および周期性構造に組み立てることができ、良好な細胞生存率を示した。14日間の組織培養後に3次元ニューラルネットワークの形成に成功した。[71]

付加製造

積層造形技術を用いれば、臓器、あるいは生物全体を印刷できる可能性があります。最近の革新的な製造方法では、インクジェット機構を用いて、熱可逆性ゲルのマトリックスに精密な細胞層を印刷します。血管の内層を形成する内皮細胞は、リング状に積み重ねられた状態で印刷されています。培養すると、これらの細胞はチューブ状に融合します。[61] [72]この技術は、生体の構成要素を焦点臓器に似た構造に印刷するため、この分野では「バイオプリンティング」と呼ばれています。[要出典]

生物システムの3次元的で高精度なモデルの分野は、組織や臓器全体を迅速に作成する方法を含む複数のプロジェクトと技術によって開拓されており、3Dプリンターを使用して足場と細胞を層ごとにバイオプリントして実用的な組織サンプルまたは臓器にすることができます。このデバイスは、ウェイクフォレスト再生医療研究所の所長であり、ウェイクフォレスト大学のWHボイス教授兼泌尿器科部長である医学博士アンソニー・アタラ博士によってTEDトークで紹介され、セミナー中にステージ上で腎臓が印刷され、その後聴衆に提示されました。[73] [74] [75]この技術により、将来的には移植用の肝臓の製造が可能になり、理論的には毒物学やその他の生物学的研究にも使用できるようになると予想されています。[要出典]

2015年、多光子処理（MPP）技術を用いた人工軟骨構造のin vivo実験が行われた。ex vivo組織学的検査の結果、特定の孔形状と移植前の軟骨細胞（Cho）の事前培養により、作製された3Dスキャフォールドの性能が大幅に向上することが示された。得られた生体適合性は、市販のコラーゲン膜と同等であった。この研究の成功は、六角形の孔形状を有する有機無機ハイブリッド微細構造スキャフォールドとChoシーディングを組み合わせることで、軟骨組織工学への応用が期待できるという考え方を裏付けている。[76]

近年、組織工学は血管新生に焦点を当てて進歩を遂げています。二光子重合法に基づく積層造形技術を用いることで、管状のハイドロゲル構造から合成3D微小血管ネットワークが構築されます。これらのネットワークは数立方ミリメートル規模の組織に灌流することができ、in vitroにおける長期的な生存と細胞増殖を可能にします。この革新は組織工学における大きな前進であり、複雑なヒト組織モデルの開発を促進します。[77]

足場

2013年には、様々な構成のマトリゲルを用いた3Dスキャフォールディングを用いて、体外で大型の膵臓オルガノイドが作製されました。少数の細胞からなるクラスターは、1週間以内に4万個の細胞に増殖しました。これらのクラスターは、消化酵素またはインスリンなどのホルモンを産生する細胞へと分化し、膵臓に似た分岐した膵臓オルガノイドへと自己組織化します。[78]

細胞はゲルの硬さや他の細胞との接触といった環境に敏感です。個々の細胞は増殖せず、その後のオルガノイドの形成には少なくとも4つの近接細胞が必要でした。培地組成の改変により、膵臓前駆細胞を主成分とする中空球状細胞、または自発的に膵臓の形態形成と分化を経る複雑なオルガノイドが生成されました。膵臓前駆細胞の維持と増殖には、活性化したNotchシグナルとFGFシグナル伝達が必要であり、これは生体内のニッチシグナル伝達の相互作用を再現しています。[78]

オルガノイドは薬物試験や予備のインスリン産生細胞のためのミニ臓器を提供できる可能性があると考えられていた。[78]

マトリゲル3Dスキャフォールド以外にも、様々なコラーゲンゲルシステムが開発されています。コラーゲン／ヒアルロン酸スキャフォールドは、上皮細胞と脂肪細胞を共培養しながら、in vitroで乳腺をモデル化するために使用されています。HyStemキットは、ECM成分とヒアルロン酸を含む別の3Dプラットフォームであり、がん研究に使用されています。さらに、ハイドロゲル成分を化学的に修飾することで、架橋を促進し、機械的特性を向上させることができます。[要出典]

組織培養

多くの場合、機能的な組織や生物学的構造をin vitroで作製するには、生存、増殖、そして機能誘導を促進するために、長期間の培養が必要となる。一般的に、培養においては、酸素、pH、湿度、温度、栄養素、浸透圧維持といった細胞の基本要件が維持されなければならない。[要出典]

組織工学培養では、培養条件の維持に関して新たな問題も生じます。標準的な細胞培養では、拡散が栄養素と代謝物の輸送の唯一の手段となることがよくあります。しかし、培養が大規模かつ複雑になるにつれて、例えば人工臓器や組織全体の場合のように、組織内に毛細血管網を構築するなど、培養を維持するために他のメカニズムを採用する必要があります。[要出典]

血管移植片の培養用バイオリアクター

組織培養におけるもう一つの課題は、機能性を誘導するために必要な適切な因子や刺激を導入することです。多くの場合、単純な維持培養だけでは不十分です。成長因子、ホルモン、特定の代謝物や栄養素、化学的・物理的な刺激が必要となる場合があります。例えば、軟骨細胞など、特定の細胞は正常な発達の一環として酸素分圧の変化に反応します。軟骨細胞は、骨格の発達過程において低酸素状態や低酸素状態に適応する必要があります。また、内皮細胞など、血管内で発生する流体の流れによるせん断応力に反応する細胞もあります。圧力パルスなどの機械的刺激は、心臓弁、血管、心膜など、あらゆる種類の心血管組織に有益であると考えられます。[要出典]

バイオリアクター

組織工学において、バイオリアクターとは、体外での細胞または組織の増殖を促進するために生理学的環境を模倣しようとする装置です。生理学的環境は、温度、圧力、酸素または二酸化炭素濃度、流体環境の浸透圧など、様々なパラメータから構成され、あらゆる種類の生物学的、化学的、または機械的刺激にまで及びます。したがって、組織に電磁力、機械的圧力、流体圧力などの力を加えるシステムも存在します。これらのシステムは、2次元または3次元のセットアップが可能です。バイオリアクターは、学術用途と産業用途の両方で使用できます。汎用バイオリアクターと特定用途向けバイオリアクターも市販されており、静的な化学刺激、または化学刺激と機械的刺激の組み合わせを提供することができます。[要出典]

細胞の増殖と分化は、周囲の細胞外マトリックス環境における機械的[79]および生化学的[80]刺激に大きく影響されます。バイオリアクターは通常、培養対象となる組織の特定の生理学的環境（例えば、心臓組織の成長における屈曲および流体せん断）を再現するように開発されます。[81]これにより、特殊な細胞株が本来の環境を再現した培養で増殖することが可能になりますが、バイオリアクターは幹細胞培養のための魅力的なツールにもなります。幹細胞ベースのバイオリアクターは、均一な特性を持つ幹細胞を増殖させたり、選択された成熟細胞型への制御された再現可能な分化を促進したりするのに効果的です。[82]

3D細胞培養用に設計されたバイオリアクターには様々な種類があります。小型のプラスチック製円筒形チャンバーやガラス製チャンバーがあり、内部の湿度と水分が調整されており、三次元的に細胞を培養するために特別に設計されています。[83]バイオリアクターは、ポリエチレンテレフタレート膜などの生体活性合成材料を用いて、高レベルの栄養素を維持する環境で球状細胞を包み込みます。[84] [85]バイオリアクターは開閉が容易で、細胞球状細胞を試験のために取り出すことができますが、チャンバー全体は100%の湿度を維持できます。[86]この湿度は、細胞の成長と機能を最大限に高めるために重要です。バイオリアクターチャンバーは、三次元の各方向で均等な細胞成長を確保するために回転する大型装置の一部です。[86]

シンガポールのQuinXell Technologies（現在はQuintech Life Sciences傘下）は、組織工学を目的として特別に設計されたTisXell二軸バイオリアクターを開発しました。これは、子宮内の胎児の回転を模倣し、組織の成長に適した環境を提供する、二軸回転する球状ガラスチャンバーを備えた世界初のバイオリアクターです。[87]

複数の形態の機械的刺激を単一のバイオリアクターに組み合わせた例も報告されています。ある学術研究では、遺伝子発現解析を用いて、バイオリアクター内の前骨芽細胞に周期的ひずみと超音波刺激を組み合わせて適用すると、マトリックスの成熟と分化が促進されることが示されました。[88]この複合刺激バイオリアクターの技術は、将来の臨床幹細胞治療において、骨細胞をより迅速かつ効果的に増殖させるために活用できる可能性があります。[89]

MC2バイオテックは、ガス交換を利用して細胞室内の酸素濃度を高く維持するプロトティッシュ[83]と呼ばれるバイオリアクターも開発しました。これは、酸素濃度が高くなると細胞の成長が促進され、正常な細胞呼吸が促されるため、従来のバイオリアクターを改良したものです。[90]

バイオリアクターに関する研究が活発に行われている分野には、生産規模の拡大と生理学的環境の改良があり、これらはいずれも研究や臨床利用におけるバイオリアクターの効率と有効性を向上させる可能性があります。バイオリアクターは現在、細胞・組織レベルの治療、特定の生理学的環境変化に対する細胞・組織の反応、疾患や傷害の発生に関する研究などに利用されています。[要出典]

長繊維生成

2013年に東京大学の研究グループが、長さ最大1メートル、 大きさ約100μmの細胞を含んだ繊維を開発した。[ 91]これらの繊維は、二重共軸層流を形成するマイクロ流体デバイスを用いて作製された。マイクロ流体デバイスの各「層」（ECMに播種された細胞、ハイドロゲルシース、そして最後に塩化カルシウム溶液）は、ハイドロゲルシース内で数日間培養された後、生存細胞繊維と共にシースが除去される。ECMコアには、心筋細胞、内皮細胞、神経細胞繊維、上皮細胞繊維など、様々なタイプの細胞が挿入された。この研究グループは、これらの繊維を織物織りに似たメカニズムで織り合わせて組織や臓器を作製できることを示した。繊維状の形態は、従来の足場設計に代わるものであり、多くの臓器（筋肉など）は繊維状細胞で構成されているという点で有利である。

バイオ人工臓器

人工臓器とは、体外に移植したり、体内に埋め込んだりして、障害を負った臓器系や機能不全の臓器系を補助する人工デバイスです。[92]バイオ人工臓器は、通常、病気の心臓や肺の置換のように重要な生物学的機能を回復すること、または人工皮膚を火傷患者に使用するように生活の質を大幅に向上させることを目的として作られます。[92]機能的な臓器の作成に伴う制限のため、バイオ人工臓器の一部はまだ研究開発段階にありますが、他のものは現在、臨床現場で実験的および商業的に使用されています。[93]

肺

体外式膜型人工肺（ECMO）装置は、人工心肺とも呼ばれ、心肺バイパス技術を応用した装置で、心臓と肺の補助を行う。[94]主に、長期間（1～30日間）の肺の補助と、可逆的な疾患からの回復を目的として使用される。[94] ロバート・バートレットはECMOの父として知られ、1975年にECMO装置を用いた新生児治療を初めて行った。[95]

肌

組織工学皮膚はバイオ人工臓器の一種で、火傷、糖尿病性足潰瘍、その他自然に治癒しない大きな傷の治療によく用いられます。人工皮膚は、自家移植、同種移植、異種移植から作ることができます。自家移植皮膚は患者自身の皮膚から採取するため、真皮の治癒速度が速く、ドナー部位は複数回再採取可能です。同種移植皮膚は死体皮膚から採取されることが多く、主に火傷患者の治療に用いられます。最後に、異種移植皮膚は動物由来で、皮膚に一時的な治癒構造を提供します。これらは真皮の再生を助けますが、宿主の皮膚の一部になることはできません。[23]組織工学皮膚は現在、市販製品として入手可能です。もともと火傷の治療にのみ用いられていたインテグラは、皮膚代替品として使用可能なコラーゲンマトリックスとコンドロイチン硫酸で構成されています。コンドロイチン硫酸はプロテオグリカンの成分として機能し、細胞外マトリックスの形成を助けます。[96]インテグラは真皮コラーゲン構造を維持しながら再生・血管新生が可能であるため、バイオ人工臓器といえます。 [97]もう一つの市販の組織工学皮膚製品であるダーマグラフトは、生きた線維芽細胞から作られています。これらの線維芽細胞は増殖し、成長因子、コラーゲン、および細胞外マトリックスタンパク質を産生し、肉芽組織の形成を助けます。[98]

心臓

心臓移植を待つ患者の数は年々増加し続けており、待機リストに載っている患者の数は臓器の供給量を上回っているため、[99]末期心不全の代替療法として使用される人工臓器は、この困難を軽減するのに役立つだろう。人工心臓は通常、心臓移植までのつなぎとして使用されるか、末期心不全の代替療法として適用することができる。[100]完全人工心臓（TAH）は、1937年にウラジミール・P・デミホフ博士によって初めて導入され、[101]理想的な代替手段として登場した。それ以来、TAHは長期的な循環補助を提供し、適切に血液を送り出すことができない病気や損傷のある心室を置き換え、肺血流と体血流を回復させる機械ポンプとして開発・改良されてきた。[102]現在使用されている人工心肺装置（TAH）には、FDA承認済みのAbioCor（アビオコア）があります。これは2つの人工心室とその弁で構成され、皮下接続を必要とせず、両心室性心不全の患者に適応されます。2010年には、SynCardia社がポータブルフリーダムドライバーを発売しました。これにより、患者は入院することなくポータブルデバイスを使用できます。[103]

腎臓

腎臓移植は可能ですが、腎不全は人工腎臓を用いて治療されることが多いです。[104]最初の人工腎臓、そして現在使用されている人工腎臓の大部分は、血液を直接濾過する血液透析や腹腔内の液体を介して濾過する腹膜透析などの体外式です。[104] [105]代謝因子やホルモンの産生など、腎臓の生物学的機能に寄与するために、一部の人工腎臓には腎細胞が組み込まれています。[104] [105]これらのデバイスをより小型化し、より持ち運びやすく、さらには埋め込み可能にする方法が進歩しています。これらの小型デバイスが依然として直面している課題の1つは、限られた容積、ひいては限られた濾過能力に対処することです。[104]

バイオスキャフォールドもまた、正常な腎組織の再生を可能にする枠組みを提供するために導入されている。これらのスキャフォールドには、天然スキャフォールド（例えば、脱細胞化腎臓、[106]コラーゲンハイドロゲル、[107] [108]またはシルクフィブロイン[109]）、合成スキャフォールド（例えば、ポリ[乳酸-グリコール酸] [110] [111]またはその他のポリマー）、または2つ以上の天然および合成スキャフォールドの組み合わせが含まれる。これらのスキャフォールドは、細胞処理なしで、または幹細胞の播種および培養期間の後に、体内に移植することができる。スキャフォールドの種類を比較および最適化し、移植前の細胞播種が腎臓の生存率、再生および有効機能を向上させるかどうかを評価するために、in vitroおよびin vivoの研究が実施されている。最近のシステマティックレビューおよびメタアナリシスでは、発表された動物実験の結果を比較し、ハイブリッド（混合）スキャフォールドと細胞播種の使用により、改善された結果が報告されていることが明らかになった。[112]しかしながら、これらの結果のメタアナリシスは、レビューの記述的結果の評価と一致しなかった。したがって、より大きな動物や新たな足場を用いたさらなる研究、そしてより透明性のある先行研究の再現が推奨される。

バイオミメティクス

バイオミメティクスは、自然界に存在するものを模倣した材料やシステムの開発を目指す分野です。[113]組織工学の分野では、構造、特性、生体適合性において天然組織に匹敵する材料をこれらの用途向けに開発するために、エンジニアが一般的に用いるアプローチです。材料特性は、その材料の物理的、構造的、化学的特性に大きく依存します。したがって、システム設計におけるバイオミメティクス的アプローチは、材料統合において重要となり、生物学的プロセスと相互作用に関する十分な理解が不可欠となります。生物学的システムとプロセスの複製は、バイオインスパイアード材料の合成にも利用され、目的の生物学的材料を生成するための条件を実現します。したがって、構造的にも化学的にも生物学的組織と同じ特性を持つ材料が合成されれば、理想的には合成された材料も同様の特性を持つことになります。この技術は、自然現象を人間の問題解決のための設計インスピレーションとして利用するという発想から生まれた長い歴史を持っています。航空機、自動車、建築、さらには産業システムなど、現代の技術革新の多くは、自然と自然システムから着想を得ています。ナノテクノロジーの進歩により、この技術は組織工学を含むマイクロおよびナノスケールの問題への応用が始まりました。この技術は、合成骨組織、血管技術、足場材料および統合技術、そして機能化ナノ粒子の開発に利用されてきました。[113]

柔らかい材料にニューラルネットワークを構築する

2018年、ブランダイス大学の科学者たちは、神経組織の滑らかで協調的な挙動を模倣できる化学ネットワークを埋め込んだソフトマテリアルに関する研究を発表しました。この研究は、米国陸軍研究所の資金提供を受けました。[114]研究者たちは、理論的には反応拡散システムとしてモデル化されたニューラルネットワークの実験システムを発表しました。ネットワーク内には、それぞれがベロウソフ・ジャボチンスキー（BZ）反応を行うパターン化されたリアクターの配列がありました。これらのリアクターはナノリットルスケールで機能する可能性があります。[115]

研究者たちは、このプロジェクトの着想はブルーリボンウナギの動きから得たものだと述べています。ウナギの動きは、中枢パターン発生器と呼ばれる神経ネットワークによって決定される電気信号によって制御されています。中枢パターン発生器は、自律神経系内で機能し、呼吸、運動、蠕動といった身体機能を制御します。[116]

設計されたリアクターの特性は、ネットワークトポロジー、境界条件、初期条件、リアクターの容積、結合強度、そしてリアクターのシナプス極性（抑制性か興奮性か）であった。[116]固体エラストマー ポリジメチルシロキサン（PDMS）を用いたBZエマルジョン系が設計された。光透過性と臭素透過性のPDMSはどちらも、ニューラルネットワークのペースメーカーを作成するための実行可能な方法として報告されている。[115]

市場

組織工学市場の歴史は、大きく3つの時期に分けられます。2000年代初頭のバイオテクノロジー市場の崩壊以前、崩壊後、そしてその後です。

始まり

組織工学研究における初期の進歩のほとんどは米国で行われました。これは、幹細胞研究に関する規制が他国よりも緩く、利用可能な資金が多かったためです。このことが、ハーバード大学やMITから多くの大学発の大学発ベンチャーの設立につながりました。例えば、創業者のビル・チック氏がハーバード大学医学部出身で、人工膵臓の開発に注力していたバイオハイブリッド・テクノロジーズがあります。また、創業者がMIT出身で、皮膚工学製品の開発に携わったオルガノジェネシス社もその一つです。MITと関係のある企業としては、TEIバイオサイエンス、セリックス、ギルフォード・ファーマシューティカルズなどがあります。[8] 1980年代にバイオテクノロジーへの関心が再燃したことで、多くの民間投資家がこれらの新技術に投資するようになりました。しかし、これらの初期のスタートアップ企業のビジネスモデルは往々にして明確ではなく、長期的な収益性への道筋が示されていませんでした。[117]組織工学は高リスク投資と考えられていたため、政府スポンサーは資金提供を控えていました。[8]

英国では、幹細胞研究に関する規制がそれほど厳しくなかったにもかかわらず、市場は緩やかな立ち上がりを見せました。これは主に、高リスク投資と見なされるこれらの新技術への投資意欲が投資家の間で低迷したことによるものです。[117]英国企業が直面したもう一つの問題は、NHS（国民保健サービス）から製品費用を回収することでした。これは特に、NHSが支援するすべての製品について費用対効果分析を実施しているためです。この点において、新技術は必ずしもうまく機能しないことが多いのです。[117]

日本では、規制状況は全く異なっていました。第一に、細胞培養は病院内でのみ許可されており、第二に、国立大学に雇用されている研究者は1998年まで大学外での就労が認められていませんでした。さらに、日本の当局は、米国や欧州の当局に比べて、新薬や治療法の承認に長い時間を要しました。[117]

これらの理由から、日本市場の初期段階では、既に日本で承認されている製品を入手し、販売することに重点が置かれていました。米国市場とは異なり、日本における初期のプレーヤーは、J-TEC、メニコン、テルモといった大企業やその子会社が中心であり、小規模なスタートアップ企業は少なかったのです。[117] 2014年の規制改正により、病院外での細胞培養が許可されたことで、日本の研究スピードは加速し、日本企業も独自の製品開発を開始しました。[117]

クラッシュ

大ブームの直後、最初の問題が現れ始めました。FDA（米国食品医薬品局）による製品の承認取得に問題があり、承認されたとしても、保険会社に製品代金を支払ってもらうことや、医療提供者に製品を受け入れてもらうことがしばしば困難でした。[117] [118]

例えば、器官形成は、製品のマーケティングと医療制度への統合において問題に直面しました。これは、生細胞の取り扱いの難しさや、従来の方法に比べてこれらの製品を使用する医師の困難さが増したことが一因です。[117]

もう一つの例は、アドバンスト・ティッシュ・サイエンシズの皮膚移植製品「ダーマグラフト」です。この製品は、保険会社からの償還なしでは十分な需要を生み出せませんでした。その理由は、4,000ドルという価格と、アドバンスト・ティッシュ・サイエンシズが医師に製品を認知してもらうのに苦労した状況でした。[117]

上記の例は、企業が利益を上げるのに苦労したことを示しています。これにより、投資家は忍耐を失い、さらなる資金提供を中止しました。その結果、Organogenesis社やAdvanced Tissue Sciences社といった組織工学関連企業が2000年代初頭に破産を申請しました。当時、市販の皮膚製品を販売していたのはこれらの企業だけでした。[118]

再出現

倒産したり経営難に陥った企業の技術は、他の企業に買収され、より保守的なビジネスモデルで開発が継続されることが多かった。[118]倒産後に製品を売却した企業の例としては、Curis [118]やIntercytex [117]が挙げられる。

多くの企業は、完全に機能する臓器を開発するという長期的な目標を放棄し、短期的に利益を生み出す可能性のある製品や技術を優先しました。[117]こうした種類の製品の例としては、化粧品や検査業界の製品が挙げられます。

アドバンスト・ティッシュ・サイエンス社のような他のケースでは、創業者が新しい会社を設立した。[117]

2010年代には、FDAが生物製剤評価研究センターなどの生細胞由来の製品に特化した新しいセンターや経路を創設したことにより、特に米国では規制の枠組みが市場投入までの時間を短縮し始めました。[117]

最初の組織工学製品は2010年代に商業的に利益を上げ始めました。[118]

規制

欧州では現在、規制は医療機器、医薬品、生物製剤の3つの分野に分かれています。組織工学製品は、細胞と支持構造から構成されることが多いため、ハイブリッドな性質を帯びています。一部の製品は医薬品として承認されますが、他の製品は医療機器として承認を受ける必要があります。[119]デルクセンは論文の中で、組織工学の研究者は、組織工学の特性に合わない規制に直面することがあると述べています。[120]

ヨーロッパでは、これらの問題に取り組む新たな規制体制が見られるようになった。[121]この問題で規制上の合意を得るのが難しい理由の説明は、英国で実施された調査によって与えられている。[119]著者らは、これらの問題が異種移植などの他の技術との密接な関連性と重複に起因するとしている。したがって、規制機関が別々に取り扱うことはできない。[119]この研究分野や関連研究分野に関連する倫理的論争（幹細胞論争、臓器移植の倫理など）によって、規制はさらに複雑になっている。上記と同じ調査[119]では、自家軟骨移植の例を用いて、特定の技術が同じ社会的主体によって「純粋」または「汚染された」と見なすことができることが示されている。

欧州連合（EU）における組織工学に最も関連性の高い規制の動きは2つあります。1つは、2004年に欧州議会で採択された「ヒト組織の調達および加工に関する品質および安全性の基準に関する指令2004/23/EC」[122]、もう1つは「ヒト組織工学製品に関する規制案」です。後者は欧州委員会企業総局（DG Enterprise）の支援を受けて策定され、2004年にブリュッセルで発表されました。[123]

参照

参考文献

引用

  1. ^ Kim, Yu Seon; Smoak, Mollie M.; Melchiorri, Anthony J.; Mikos, Antonios G. (2019年1月1日). 「2011年から2018年までの米国における組織工学市場の概要」.組織工学. パートA. 25 ( 1–2 ) : 1–8 . doi :10.1089/ten.tea.2018.0138. ISSN  1937-3341. PMC 6352506.  PMID 30027831  .
  2. ^ Whitney GA, Jayaraman K, Dennis JE, Mansour JM (2017年2月). 「摩擦せん断応力を受けたスキャフォールドフリー軟骨は、ひび割れと表面剥離による損傷を示す」. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine . 11 (2): 412–24 . doi :10.1002/term.1925. PMC 4641823. PMID 24965503  . 
  3. ^ 「Langer Lab – MIT化学工学部」langerlab.mit.edu . 2023年3月13日閲覧。
  4. ^ 「組織工学・臓器製造研究所」マサチューセッツ総合病院、ボストン、マサチューセッツ州。2016年12月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年10月31日閲覧。
  5. ^ ab Langer R, Vacanti JP (1993年5月). 「組織工学」. Science . 260 (5110): 920–26 . Bibcode :1993Sci...260..920L. doi :10.1126/science.8493529. PMID  8493529.
  6. ^ ab MacArthur BD, Oreffo RO (2005年1月). 「Bridging the gap」. Nature . 433 (7021): 19. Bibcode :2005Natur.433...19M. doi : 10.1038/433019a . PMID  15635390. S2CID  2683429.
  7. ^ Thomas D, Singh D (2019年7月). 「外科手術のための3D血管組織工学の新たな技術」. American Journal of Surgery . 218 (1): 235– 236. doi :10.1016/j.amjsurg.2018.06.004. PMID  29929908. S2CID  49350846.
  8. ^ abcd Viola J, Lal B, Grad O (2003年10月14日). 研究分野としての組織工学の台頭(PDF) (レポート). Abt Associates Inc. 「代替ウェブページ」 。 2006年4月28日閲覧– nsf.gov経由。
  9. ^ 「アンソニー・アタラ医師」ウェイクフォレスト・バプテスト・ヘルス。
  10. ^ 「医師が患者自身の細胞から臓器を培養」CNN 2006年4月3日
  11. ^ Simonite T (2006年7月5日). 「ラボで培養された軟骨が損傷した膝を修復」. New Scientist .
  12. ^ Whitney GA, Mera H, Weidenbecher M, Awadallah A, Mansour JM, Dennis JE (2012年8月). 「耳介および関節軟骨細胞源からのスキャフォールドフリー人工軟骨シートの作製法と多孔質タンタルへの接着」BioResearch Open Access . 1 (4): 157–65 . doi :10.1089/biores.2012.0231. PMC 3559237. PMID 23514898  . 
  13. ^ Ott HC, Matthiesen TS, Goh SK, Black LD, Kren SM, Netoff TI, Taylor DA (2008年2月). 「灌流脱細胞化マトリックス：自然のプラットフォームを用いたバイオ人工心臓の作製」. Nature Medicine . 14 (2): 213–21 . doi :10.1038/nm1684. PMID  18193059. S2CID  12765933.
  14. ^ Altman LK (2008年1月13日). 「研究者らが実験室でラットの心臓を新たに作成」.ニューヨーク・タイムズ.
  15. ^ Zilla P, Greisler H (1999).血管人工移植片の組織工学. RG Landes Company. ISBN 978-1-57059-549-3。[ページが必要]
  16. ^ Naegeli KM, Kural MH, Li Y, Wang J, Hugentobler EA, Niklason LE (2022年6月). 「ヒト組織のバイオエンジニアリングと血管置換の未来」. Circulation Research . 131 (1): 109– 126. doi :10.1161/CIRCRESAHA.121.319984. PMC 9213087. PMID 35737757  . 
  17. ^ Chang WG, Niklason LE (2017年3月27日). 「血管組織工学に関する短い講演」. npj Regenerative Medicine . 2 (1) 7: 1– 8. doi :10.1038/s41536-017-0011-6. PMC 5649630. PMID  29057097 . 
  18. ^ 「組織工学」. microfab.com .
  19. ^ 「ボトルの中の骨：人工骨髄を作る試みはこれまで失敗してきた」エコノミスト、2009年1月7日。
  20. ^ ab Amini AR, Laurencin CT, Nukavarapu SP (2012). 「骨組織工学：最近の進歩と課題」. Critical Reviews in Biomedical Engineering . 40 (5): 363– 408. doi :10.1615/critrevbiomedeng.v40.i5.10. PMC 3766369. PMID 23339648  . 
  21. ^ Thomas D (2021年4月16日). 「生体適合性外科インプラントのための3Dプリンティング架橋性リン酸カルシウムバイオコンポジット」. Bioprinting . 22 e00141. doi :10.1016/j.bprint.2021.e00141. ISSN  2405-8866. S2CID  234851322.
  22. ^ Choi CQ (2009年11月9日). 「人工ペニス組織、実験で有望性を示す」Live Science .
  23. ^ ab Vig K, Chaudhari A, Tripathi S, Dixit S, Sahu R, Pillai S, et al. (2017年4月). 「組織工学を用いた皮膚再生の進歩」. International Journal of Molecular Sciences . 18 (4): 789. doi : 10.3390/ijms18040789 . PMC 5412373. PMID 28387714  . 
  24. ^ Heath CA (2000年1月). 「組織工学のための細胞」. Trends in Biotechnology . 18 (1): 17– 19. doi :10.1016/S0167-7799(99)01396-7. PMID  10631775.
  25. ^ Welser, Jennifer, et al. (2015年11月). 「初代細胞と細胞株」 ScienCell Research Laboratories.
  26. ^ Buttery LD, Bishop AE (2005). 「組織工学入門」.バイオマテリアル、人工臓器、組織工学. 第279巻. pp.  193– 200. doi :10.1533/9781845690861.4.193. ISBN 978-1-85573-737-2。
  27. ^ Malik, Parth, et al. (2023年1月). 「哺乳類細胞培養の種類と維持ガイドライン」.哺乳類細胞・器官培養への実践的アプローチ. Springer Nature. pp.  233– 259. doi :10.1007/978-981-19-1731-8_6-2. ISBN 978-981-19-1730-1。
  28. ^ Parekkadan B, Milwid JM (2010年8月). 「間葉系幹細胞の治療への応用」. Annual Review of Biomedical Engineering . 12 : 87–117 . doi :10.1146/annurev-bioeng-070909-105309. PMC 3759519. PMID  20415588 . 
  29. ^ Domínguez-Bendala J, Lanzoni G, Inverardi L, Ricordi C (2012年1月). 「簡潔なレビュー：糖尿病に対する間葉系幹細胞」. Stem Cells Translational Medicine . 1 (1): 59– 63. doi :10.5966/sctm.2011-0017. PMC 3727686. PMID 23197641  . 
  30. ^ Bara JJ, Richards RG, Alini M, Stoddart MJ (2014年7月). 「簡潔なレビュー：骨髄由来間葉系幹細胞はin vitro培養後に表現型を変化させる：基礎研究と臨床への示唆」Stem Cells . 32 (7): 1713–23 . doi : 10.1002/stem.1649 . PMID  24449458. S2CID  30744973.
  31. ^ Minteer D, Marra KG, Rubin JP (2013). 「脂肪由来間葉系幹細胞：生物学と潜在的応用」.生化学工学/バイオテクノロジーの進歩. 129 : 59– 71. doi :10.1007/10_2012_146. ISBN 978-3-642-35670-4. PMID  22825719。
  32. ^ Farahany NA, Greely HT, Hyman S, Koch C, Grady C, Pașca SP, et al. (2018年4月). 「ヒト脳組織を用いた実験の倫理」. Nature . 556 (7702): 429–32 . Bibcode :2018Natur.556..429F. doi :10.1038/d41586-018-04813-x. PMC 6010307. PMID  29691509 . 
  33. ^ Bourret R, Martinez E, Vialla F, Giquel C, Thonnat-Marin A, De Vos J (2016年6月). 「ヒト-動物キメラ：ヒト臓器を有するキメラ動物の飼育に関する倫理的問題」. Stem Cell Research & Therapy . 7 (1) 87. doi : 10.1186/s13287-016-0345-9 . PMC 4928294. PMID  27356872 . 
  34. ^ マーフィー・K (2016).ジェーンウェイの免疫生物学. ノートン、WW & カンパニー、Inc . ISBN 978-0-8153-4505-3。[ページが必要]
  35. ^ Grobarczyk B, Franco B, Hanon K, Malgrange B (2015年10月). 「CRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集による精密修正された同質遺伝子型ヒトiPS細胞株の作製」. Stem Cell Reviews and Reports . 11 (5): 774–87 . doi :10.1007/s12015-015-9600-1. PMID  26059412. S2CID  18897400.
  36. ^ Mertsching H, Schanz J, Steger V, Schandar M, Schenk M, Hansmann J, et al. (2009年7月). 「自己血管化バイオ人工ヒト組織の生成と移植」. Transplantation . 88 (2): 203– 210. doi : 10.1097/TP.0b013e3181ac15e1 . PMID  19623015. S2CID  46083673.
  37. ^ Newman P, Minett A, Ellis-Behnke R, Zreiqat H (2013年11月). 「カーボンナノチューブ：骨組織の再生とエンジニアリングにおける可能性と落とし穴」. Nanomedicine . 9 (8): 1139– 1158. doi :10.1016/j.nano.2013.06.001. PMID  23770067.
  38. ^ Patrick CW, Mikos AG, McIntire LV (1998). Frontiers in tissue engineering (第1版). Oxford, UK: Pergamon. ISBN 978-0-08-042689-1. OCLC  162130841.
  39. ^ Stewart SA, Domínguez-Robles J, Donnelly RF, Larrañeta E (2018年12月). 「埋め込み型ポリマー薬物送達デバイス：分類、製造、材料、および臨床応用」.ポリマー. 10 (12): 1379. doi : 10.3390/polym10121379 . PMC 6401754. PMID  30961303 . 
  40. ^ 梶原 正之、杉江 剛、前田 秀、佐野 明、藤岡 健、占部 雄一、他 (2003年1月). 「シリコーンを用いた新規薬物送達デバイス：不溶性薬物および2種類の水溶性薬物の制御放出」. Chemical & Pharmaceutical Bulletin . 51 (1): 15– 19. doi : 10.1248/cpb.51.15 . PMID  12520121.
  41. ^ Afewerki S, Sheikhi A, Kannan S, Ahadian S, Khademhosseini A (2019年1月). 「3D細胞培養および組織工学のためのゼラチン-多糖類複合スキャフォールド：天然療法に向けて」. Bioengineering & Translational Medicine . 4 (1): 96– 115. doi :10.1002/btm2.10124. PMC 6336672. PMID 30680322  . 
  42. ^ Martin CA, Radhakrishnan S, Nagarajan S, Muthukoori S, Dueñas JM, Ribelles JL, et al. (2019). 「脂肪組織由来幹細胞の幹細胞性と分化ニューロンの可塑性を維持する革新的な生体吸収性ゼラチンベース3Dスキャフォールド」RSC Advances . 9 (25): 14452–64 . Bibcode :2019RSCAd...914452M. doi : 10.1039/C8RA09688K . ISSN  2046-2069. PMC 9064131. PMID 35519343  . 
  43. ^ 高木雄二・田中聡・富田聡・秋山聡・牧雄二・山本毅・上原正治・土橋毅 (2017). 「ゼラチンスキャフォールドの作製と線維芽細胞培養」. Journal of Biorheology . 31 (1): 2– 5. doi : 10.17106/jbr.31.2 . ISSN  1867-0466.
  44. ^ Roohani-Esfahani SI, Newman P, Zreiqat H (2016年1月). 「皮質骨に匹敵する機械的強度を持つ3Dプリントスキャフォールドの設計と製作による大規模骨欠損の修復」. Scientific Reports . 6 (1) 19468. Bibcode :2016NatSR...619468R. doi :10.1038/srep19468. PMC 4726111. PMID 26782020  . 
  45. ^ Nokoorani YD, Shamloo A, Bahadoran M, Moravvej H (2021年8月). 「皮膚組織工学のためのアラントイン含有量の異なるスキャフォールドの製造と特性評価」. Scientific Reports . 11 (1) 16164. Bibcode :2021NatSR..1116164N. doi :10.1038/s41598-021-95763-4. PMC 8352935. PMID 34373593  . 
  46. ^ Gentile P, Chiono V, Carmagnola I, Hatton PV (2014年2月). 「骨組織工学のためのポリ（乳酸-グリコール酸）共重合体（PLGA）系バイオマテリアルの概要」. International Journal of Molecular Sciences . 15 (3): 3640–59 . doi : 10.3390/ijms15033640 . PMC 3975359. PMID  24590126 . 
  47. ^ Park JH, Schwartz Z, Olivares-Navarrete R, Boyan BD, Tannenbaum R (2011年5月). 「マイクロテクスチャチタンインプラント表面のポリ電解質による改質による表面濡れ性の向上」. Langmuir . 27 (10): 5976–85 . doi :10.1021/la2000415. PMC 4287413. PMID 21513319  . 
  48. ^ Leichner C, Jelkmann M, Bernkop-Schnürch A (2019). 「チオール化ポリマー：自然界で最も重要な架橋構造の一つを利用したバイオインスパイアードポリマー」. Advanced Drug Delivery Reviews . 151– 152: 191– 221. doi :10.1016/j.addr.2019.04.007. PMID  31028759. S2CID  135464452.
  49. ^ Kast CE, Frick W, Losert U, Bernkop-Schnürch A (2003年4月). 「キトサン-チオグリコール酸複合体：組織工学のための新たな足場材料？」International Journal of Pharmaceutics . 256 ( 1– 2): 183– 189. doi :10.1016/S0378-5173(03)00076-0. PMID  12695025.
  50. ^ Bae IH, Jeong BC, Kook MS, Kim SH, Koh JT (2013). 「骨芽細胞分化および異所性骨形成を目的としたBMP-2の局所送達におけるチオール化キトサンスキャフォールドの評価」BioMed Research International . 2013 878930. doi : 10.1155/2013/878930 . PMC 3760211. PMID 24024213  . 
  51. ^ Bian S, He M, Sui J, Cai H, Sun Y, Liang J, 他 (2016年4月). 「細胞培養のための注入可能な3次元スキャフォールドとしての自己架橋型スマートヒアルロン酸ハイドロゲル」. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces . 140 : 392–402 . doi : 10.1016/j.colsurfb.2016.01.008 . PMID  26780252.
  52. ^ Gajendiran M, Rhee JS, Kim K (2018年2月). 「組織工学応用のためのチオール化ポリマーハイドロゲルの最近の開発」.組織工学. パートB, レビュー. 24 (1): 66– 74. doi :10.1089/ten.TEB.2016.0442. PMID  28726576.
  53. ^ Bauer C, Jeyakumar V, Niculescu-Morzsa E, Kern D, Nehrer S (2017年12月). 「ニュージーランドホワイトウサギにおけるヒアルロン酸チオメルゲル／マトリックスを介した関節軟骨欠損の治癒 - パイロットスタディ」. Journal of Experimental Orthopaedics . 4 (1) 14. doi : 10.1186/s40634-017-0089-1 . PMC 5415448. PMID  28470629 . 
  54. ^ ザヒル＝ジュズダニ F、マフボド M、ソレイマニ M、ヴァクシテ F、アレフィアン E、シャホセイニ S、他。 （2018年1月）。 「キトサンとチオール化キトサン：化学傷害後の角膜の濁りを防ぐための新しい治療法」。炭水化物ポリマー。179 : 42–49 .土井:10.1016/j.carbpol.2017.09.062。PMID  29111069。
  55. ^ 「ヒト臨床試験における研究」（PDF）。
  56. ^ Pomeroy JE, Helfer A, Bursac N (2020年9月1日). 「心臓組織工学の可能性をバイオマテリアライズする」. Biotechnology Advances . 42 107353. doi :10.1016/j.biotechadv.2019.02.009. PMC 6702110. PMID 30794878  . 
  57. ^ Cassidy JW (2014年11月). 「複合組織の再生におけるナノテクノロジー」(PDF) . Bone and Tissue Regeneration Insights . 5 : 25–35 . doi :10.4137/BTRI.S12331. PMC 4471123. PMID 26097381  . 
  58. ^ Nam YS, Park TG (1999年10月). 「改良熱誘起相分離法による生分解性ポリマーマイクロセルラーフォーム」. Biomaterials . 20 (19): 1783–90 . doi :10.1016/S0142-9612(99)00073-3. PMID  10509188.
  59. ^ Simon EM (1988). 「NIH Phase I Final Report: Fibrous Substrates for Cell Culture (R3RR03544A)」. ResearchGate . 2017年5月22日閲覧。
  60. ^ Melchels F, Wiggenhauser PS, Warne D, Barry M, Ong FR, Chong WS, et al. (2011年9月). 「CAD/CAMを用いた乳房再建術」(PDF) . Biofabrication . 3 (3) 034114. Bibcode :2011BioFa...3c4114M. doi :10.1088/1758-5082/3/3/034114. PMID  21900731. S2CID  206108959.
  61. ^ ab Elisseeff J, Ma PX (2005).組織工学における足場. ボカラトン: CRC. ISBN 978-1-57444-521-3。
  62. ^ ab Lee GY, Kenny PA, Lee EH, Bissell MJ (2007年4月). 「正常および悪性乳腺上皮細胞の3次元培養モデル」. Nature Methods . 4 (4): 359–65 . doi :10.1038/nmeth1015. PMC 2933182. PMID  17396127 . 
  63. ^ abc Lai Y, Asthana A, Kisaalita WS (2011年4月). 「創薬のためのHTS 3D細胞培養プラットフォームを簡素化するバイオマーカー：サイトカインの場合」. Drug Discovery Today . 16 ( 7–8 ): 293–97 . doi :10.1016/j.drudis.2011.01.009. PMID  21277382.
  64. ^ Gustafsson L, Tasiopoulos CP, Jansson R, Kvick M, Duursma T, Gasser TC, van der Wijngaart W, Hedhammar M (2020年8月16日). 「組み換えクモ糸はタンパク質透過性を有し、細胞接着と成長をサポートする強靭で弾性のあるナノ膜を形成する」. Advanced Functional Materials . 30 (40) 2002982. doi : 10.1002/adfm.202002982 .
  65. ^ Tasiopoulos CP, Gustafsson L, van der Wijngaart W, Hedhammar M (2021年7月). 「組み換えクモ糸タンパク質の線維状ナノ膜は、in vitro血管壁モデルにおける細胞共培養をサポートする」. ACS Biomaterials Science & Engineering . 7 (7): 3332– 3339. doi : 10.1021/acsbiomaterials.1c00612 . PMC 8290846. PMID  34169711 . 
  66. ^ ディアス、ジュリアナ R.;リベイロ、ニルザ。バプティスタ・シルバ、サラ。コスタ・ピント、アナ・リタ。アウベス、ヌーノ。オリベイラ、アナ L. (2020)。 「組織再生のための現場での有効なアプローチ：現在の課題と新たな展開」。生物工学とバイオテクノロジーのフロンティア。8 85.土井: 10.3389/fbioe.2020.00085。ISSN  2296-4185。PMC 7039825。PMID  32133354。 
  67. ^ マレク=ハタビ、A.;ハバーゲン州ジャバール;ダシュティモガダム、E.アンサリ、S.ハサニ・サドラバディ、MM;モシャベリニア、A. (2020)。 「遺伝子送達ナノ複合体を使用したその場での骨組織工学」。アクタバイオマテリア。108 : 326–336。土井:10.1016/j.actbio.2020.03.008。ISSN  1878-7568。PMID  32160962。S2CID 212679291  。
  68. ^ クラシルニコワ、OA;バラノフスキー、DS;ヤキモバ、AO;アルグチンスカヤ、N.キセル、A.ソシン、D.スリナ、Y。イワノフ、SA;シェゲイ、PV;広告塔カプリン。アイダホ州クラブコフ（2022年）。 「最小限に操作された細胞を使用した組織工学的移植片の術中作成：現場での骨組織工学の新しい概念」。バイオエンジニアリング。9 (11): 704.土井: 10.3390/bioengineering9110704。ISSN  2306-5354。PMC 9687730。PMID  36421105。 
  69. ^ Hu JC, Athanasiou KA (2006年4月). 「関節軟骨組織工学における自己組織化プロセス」.組織工学. 12 (4): 969–79 . doi :10.1089/ten.2006.12.969. PMID  16674308.
  70. ^ Lee JK, Huwe LW, Paschos N, Aryaei A, Gegg CA, Hu JC, Athanasiou KA (2017年8月). 「スキャフォールドフリーシステムにおける張力刺激による組織形成の促進」. Nature Materials . 16 (8): 864–73 . Bibcode :2017NatMa..16..864L. doi :10.1038/nmat4917. PMC 5532069. PMID  28604717 . 
  71. ^ Chen P, Luo Z, Güven S, Tasoglu S, Ganesan AV, Weng A, Demirci U (2014年9月). 「液体ベーステンプレートによるマイクロスケールアセンブリ」. Advanced Materials . 26 (34): 5936– 41. Bibcode :2014AdM....26.5936C. doi :10.1002/adma.201402079. PMC 4159433. PMID 24956442  . 
  72. ^ Mironov V, Boland T, Trusk T, Forgacs G, Markwald RR (2003年4月). 「臓器プリンティング：コンピュータ支援ジェットベース3D組織工学」. Trends in Biotechnology . 21 (4): 157–61 . doi :10.1016/S0167-7799(03)00033-7. PMID  12679063.
  73. ^ Alta A (2011年3月). 「人間の腎臓を印刷する」. TED . 2014年2月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年11月29日閲覧。
  74. ^ Du Y, Han R, Wen F, Ng San San S, Xia L, Wohland T, et al. (2008年1月). 「3D肝細胞単層の合成サンドイッチ培養」. Biomaterials . 29 (3): 290– 301. doi :10.1016/j.biomaterials.2007.09.016. PMID  17964646.
  75. ^ Kang HW, Lee SJ, Ko IK, Kengla C, Yoo JJ, Atala A (2016年3月). 「構造的完全性を備えたヒトスケールの組織構造物を製造する3Dバイオプリンティングシステム」. Nature Biotechnology . 34 (3): 312–19 . doi :10.1038/nbt.3413. PMID  26878319. S2CID  9073831.
  76. ^ Mačiulaitis J, Deveikytė M, Rekštytė S, Bratchikov M, Darinskas A, Šimbelytė A, et al. (2015年3月). 「フェムト秒直接レーザー描画リソグラフィーによる軟骨組織工学用SZ2080材料3D微細構造スキャフォールドの前臨床研究」. Biofabrication . 7 (1) 015015. Bibcode :2015BioFa...7a5015M. doi :10.1088/1758-5090/7/1/015015. PMID  25797444. S2CID  40712319.
  77. ^ グレベニューク、セルゲイ;アブデル・ファッタ、アブデル・ラーマン。クマール、マノージ。トプラキサール、ブラク。ルスタンディ、グレゴリウス。ヴァナンロエ、アンジャ。サーモン、イドリス。ヴェルファイリー、カトリーヌ。グリッロ、マーク。ランガ、エイドリアン（2023年1月12日）。 「合成 3D ソフトマイクロフルイディクスによる大規模な灌流組織」。ネイチャーコミュニケーションズ。14 (1): 193. Bibcode :2023NatCo..14..193G。土井：10.1038/s41467-022-35619-1。ISSN  2041-1723。PMC 9837048。PMID  36635264。 
  78. ^ abc グレッジョ C、デ フランチェスキ F、フィゲイレード＝ラーセン M、ゴバア S、ランガ A、センブ H、他。 （2013年11月）。 「人工三次元ニッチは、インビトロでの膵臓の発達を解体する」。発達。140 (21): 4452–4462。土井: 10.1242/dev.096628。PMC 4007719。PMID  24130330。 
    一般向け要約：「ミニチュア膵臓モデルを作製するための新しい3D手法」Kurzweil 2013年10月17日
  79. ^ Maul TM, Chew DW, Nieponice A, Vorp DA (2011年12月). 「機械的刺激は幹細胞の挙動を異なる形で制御する：形態、増殖、そして分化」. Biomechanics and Modeling in Mechanobiology . 10 (6): 939–53 . doi :10.1007/s10237-010-0285-8. PMC 3208754. PMID 21253809  . 
  80. ^ Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, et al. (1999年4月). 「成人ヒト間葉系幹細胞の多系統分化能」. Science . 284 (5411): 143–47 . Bibcode :1999Sci...284..143P. doi :10.1126/science.284.5411.143. PMID  10102814.
  81. ^ Lee EL, von Recum HA (2010年5月). 「機械的コンディショニングと非損傷性細胞剥離を備えた細胞培養プラットフォーム」. Journal of Biomedical Materials Research. Part A. 93 ( 2): 411–18 . doi :10.1002/jbm.a.32754. PMID  20358641.
  82. ^ King JA, Miller WM (2007年8月). 「幹細胞の増殖と分化制御のためのバイオリアクター開発」. Current Opinion in Chemical Biology . 11 (4): 394–98 . doi :10.1016/j.cbpa.2007.05.034. PMC 2038982. PMID  17656148 . 
  83. ^ ab 「MC2 Biotek – 3D組織培養 – 3D ProtoTissue System™」。2012年5月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  84. ^ Prestwich GD (2008年1月). 「3次元における薬剤の効能と毒性の評価：創薬における合成細胞外マトリックスの利用」. Accounts of Chemical Research . 41 (1): 139– 48. doi :10.1021/ar7000827. PMID  17655274.
  85. ^ Friedrich J, Seidel C, Ebner R, Kunz-Schughart LA (2009). 「スフェロイドベースの薬物スクリーニング：検討事項と実践的アプローチ」. Nature Protocols . 4 (3): 309–24 . doi :10.1038/nprot.2008.226. PMID  19214182. S2CID  21783074.
  86. ^ ab Marx V (2013年4月). 「細胞培養：より良い醸造」. Nature . 496 (7444): 253–58 . Bibcode :2013Natur.496..253M. doi : 10.1038/496253a . PMID  23579682. S2CID  4399610.
  87. ^ Zhang ZY, Teoh SH, Chong WS, Foo TT, Chng YC, Choolani M, Chan J (2009年5月). 「骨組織工学のための胎児間葉系幹細胞培養のための二軸回転バイオリアクター」. Biomaterials . 30 (14): 2694– 704. doi :10.1016/j.biomaterials.2009.01.028. PMID  19223070.
  88. ^ Kang KS, Lee SJ, Lee HS, Moon W, Cho DW (2011年6月). 「複合機械的刺激による前骨芽細胞の増殖および分化への影響」. Experimental & Molecular Medicine . 43 (6): 367–73 . doi :10.3858/emm.2011.43.6.040. PMC 3128915. PMID  21532314 . 
  89. ^ Rosser J, Thomas DJ (2018年1月). 「10 – 3Dバイオプリント組織の成熟のためのバイオリアクタープロセス」 Thomas DJ, Jessop ZM, Whitaker IS (編). 『再建手術のための3Dバイオプリンティング』 Woodhead Publishing. pp.  191– 215. ISBN 978-0-08-101103-4。
  90. ^ Griffith LG, Swartz MA (2006年3月). 「in vitroにおける複雑な3D組織生理の捕捉」. Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 7 (3): 211–24 . doi :10.1038/nrm1858. PMID  16496023. S2CID  34783641.
  91. ^ Onoe H, Okitsu T, Itou A, Kato-Negishi M, Gojo R, Kiriya D, et al. (2013年6月). 「メートル長の細胞を含んだマイクロファイバーは組織の形態と機能を示す」. Nature Materials . 12 (6): 584–90 . Bibcode :2013NatMa..12..584O. doi :10.1038/nmat3606. PMID  23542870.
  92. ^ ab Wang X (2019年1月). 「バイオ人工臓器製造技術」.細胞移植. 28 (1): 5– 17. doi :10.1177/0963689718809918. PMC 6322143. PMID  30477315 . 
  93. ^ 澤 勇人、松宮 剛、松田 健、辰己 英一、阿部 剛、福永 功、他 (2018年3月). 「人工臓器ジャーナル2017：その年を振り返る：人工臓器ジャーナル編集委員会」.人工臓器ジャーナル. 21 (1): 1– 7. doi :10.1007/s10047-018-1018-5. PMC 7102331. PMID  29426998 . 
  94. ^ ab Chauhan S, Subin S (2011年9月1日). 「体外膜型酸素化：麻酔科医の視点：生理学と原理。パート1」 Annals of Cardiac Anaesthesia . 14 (3): 218–29 . doi : 10.4103/0971-9784.84030 . PMID  21860197.
  95. ^ 「ECMOはどのように始まったのか？」アイオワ大学病院・診療所. 2017年6月20日. 2020年12月4日閲覧。
  96. ^ 「コンドロイチン硫酸はIntegra®皮膚再生テンプレートの成分です」fdocuments.us . 2020年12月5日閲覧。
  97. ^ 「Integra」（PDF） . 2023年3月13日閲覧。
  98. ^ 「Dermagraft ヒト線維芽細胞由来真皮代替物」. dermagraft.com . 2020年12月5日閲覧。
  99. ^ Colvin M, Smith JM, Hadley N, Skeans MA, Uccellini K, Lehman R, et al. (2019年2月). 「OPTN/SRTR 2017 Annual Data Report: Heart」. American Journal of Transplantation . 19 (Suppl 2): 323– 403. doi : 10.1111/ajt.15278 . hdl : 2027.42/172019 . PMID  30811894. S2CID  73510324.
  100. ^ Smith PA, Cohn WE, Frazier OH (2018年1月1日). 「第7章 完全人工心臓」. Mechanical Circulatory and Respiratory Support . Academic Press. pp.  221– 44. doi :10.1016/B978-0-12-810491-0.00007-2.
  101. ^ Khan S , Jehangir W (2014年10月). 「人工心臓の進化：概要と歴史」. Cardiology Research . 5 (5): 121–25 . doi :10.14740/cr354w. PMC 5358116. PMID  28348709. 
  102. ^ Melton N, Soleimani B, Dowling R (2019年11月). 「進行性心不全の管理における完全人工心臓の現在の役割」. Current Cardiology Reports . 21 (11) 142. doi :10.1007/s11886-019-1242-5. PMID  31758343. S2CID  208212152.
  103. ^ Cook JA、Shah KB、Quader MA、Cooke RH、Kasirajan V、Rao KK、他。 （2015年12月）。 「完全人工心臓」。胸部疾患ジャーナル。7 (12): 2172–80 .土井:10.3978/j.issn.2072-1439.2015.10.70。PMC 4703693。PMID  26793338。 
  104. ^ abcd Tasnim F, Deng R, Hu M, Liour S, Li Y, Ni M, et al. (2010年8月). 「バイオ人工腎臓開発における成果と課題」. Fibrogenesis & Tissue Repair . 3 (14) 14. doi : 10.1186/1755-1536-3-14 . PMC 2925816. PMID  20698955 . 
  105. ^ ab Humes HD, Buffington D, Westover AJ, Roy S, Fissell WH (2014年3月). 「バイオ人工腎臓：現状と将来の展望」.小児腎臓学. 29 (3): 343–51 . doi :10.1007/s00467-013-2467-y. PMID  23619508. S2CID  19376597.
  106. ^ Su J, Satchell SC, Shah RN, Wertheim JA (2018年9月). 「腎臓用脱細胞化細胞外マトリックスハイドロゲル：レオロジー特性とヒト糸球体内皮細胞のカプセル化に対する反応」. Journal of Biomedical Materials Research. Part A. 106 ( 9): 2448– 2462. doi :10.1002/jbm.a.36439. PMC 6376869. PMID 29664217  . 
  107. ^ Lee SJ, Wang HJ, Kim TH, Choi JS, Kulkarni G, Jackson JD, et al. (2018年2月). 「コラーゲンハイドロゲル注入による腎組織の原位置組織再生」. Stem Cells Translational Medicine . 7 (2): 241– 250. doi :10.1002/sctm.16-0361. PMC 5788870. PMID 29380564  . 
  108. ^ Wu H, Zhang R, Hu B, He Y, Zhang Y, Cai L, Wang L, Wang G, Hou H, Qiu X (2021年12月). 「腎組織再生のための浮袋由来コラーゲンを用いた細胞外マトリックスを模倣した多孔質ハイドロゲル足場」. Chinese Chemical Letters . 32 (12): 3940– 3947. doi :10.1016/j.cclet.2021.04.043. S2CID  235570487.
  109. ^ Mou X, Shah J, Bhattacharya R, Kalejaiye TD, Sun B, Hsu PC, Musah S (2022年4月). 「生体模倣電気紡糸膜はヒト幹細胞由来の腎上皮の分化と成熟を促進する」. Bioengineering . 9 (5): 188. doi : 10.3390/bioengineering9050188 . PMC 9137565. PMID  35621466 . 
  110. ^ Lih E, Park KW, Chun SY, Kim H, Kwon TG, Joung YK, Han DK (2016年8月). 「腎臓組織再生のための脱細胞化細胞外マトリックスを組み込んだ生体模倣多孔質PLGAスキャフォールド」. ACS Applied Materials & Interfaces . 8 (33): 21145– 21154. doi :10.1021/acsami.6b03771. PMID  27456613.
  111. ^ Burton TP, Callanan A (2018年6月). 「不織布パス：腎組織工学のための電界紡糸ポリ乳酸スキャフォールド」.組織工学と再生医療. 15 (3): 301– 310. doi :10.1007/s13770-017-0107-5. PMC 6171675. PMID 30603555  . 
  112. ^ Mirmoghtadaei M, Khaboushan AS, Mohammadi B, Sadr M, Farmand H, Hassannejad Z, Kajbafzadeh AM (2022年12月). 「腎不全の前臨床モデルにおける腎臓組織工学：系統的レビューとメタアナリシス」. Regenerative Medicine . 17 (12): 941– 955. doi :10.2217/rme-2022-0084. PMID  36154467. S2CID  252543376.
  113. ^ ab Hwang J, Jeong Y, Park JM, Lee KH, Hong JW, Choi J (2015年9月8日). 「バイオミメティクス：科学、工学、医学の未来を予測する」. International Journal of Nanomedicine . 10 : 5701–13 . doi : 10.2147/IJN.S83642 . PMC 4572716. PMID  26388692 . 
  114. ^ 「科学者らが陸軍の資金提供による研究で神経組織を模倣、人工皮膚開発へ」米陸軍研究所、2018年3月20日。 2020年9月22日閲覧。
  115. ^ ab Litschel T, Norton MM, Tserunyan V, Fraden S (2018年2月). 「神経組織の特性を持つ反応拡散ネットワークのエンジニアリング」. Lab on a Chip . 18 (5): 714–22 . arXiv : 1711.00444 . doi :10.1039/C7LC01187C. PMID  29297916. S2CID  3567908.
  116. ^ ab 「Soft Robots」. fradenlab . 2018年8月22日閲覧。
  117. ^ abcdefghijklm 梅村 正之 (2019年4月3日). 「『フィット』問題への挑戦：米国、英国、日本における再生医療産業の発展」.ビジネスヒストリー. 61 (3): 456– 480. doi :10.1080/00076791.2018.1476496. ISSN  0007-6791. S2CID  158171857.
  118. ^ abcde Bouchie A (2002年12月). 「組織工学企業の倒産」. Nature Biotechnology 20 (12): 1178–79 . doi :10.1038/nbt1202-1178. PMID  12454657. S2CID  9682305.
  119. ^ abcd Brown N, Faulkner A, Kent J, Michael M (2006年2月1日). 「ハイブリッドの規制：組織工学と種間移植における『混乱』と『後始末』」Social Theory & Health . 4 (1): 1– 24. doi :10.1057/palgrave.sth.8700062. PMC 7099299. PMID 32226319  . 
  120. ^ デルクセン MH (2008)。肉体のエンジニアリング: 組織工学における「生体」に対する専門的責任に向けて。アイントホーフェン工科大学。ISBN 978-90-386-1428-1。[ページが必要]
  121. ^ Kent J, Faulkner A, Geesink I, Fitzpatrick D (2006年1月1日). 「欧州におけるヒト組織工学技術のガバナンスに向けて：新たな規制体制の構築」.技術予測と社会変化. テクノロジーと社会リスク. 73 (1): 41– 60. doi :10.1016/j.techfore.2005.06.006.
  122. ^ 2004年3月31日付欧州議会及び理事会指令2004/23/EC「ヒト組織及び細胞の提供、調達、検査、処理、保存、保管及び分配に関する品質及び安全性の基準の設定に関するもの」、OJ L巻、2004年4月7日、2020年5月7日閲覧。
  123. ^ Faulkner A, Kent J, Geesink I, FitzPatrick D (2006年11月). 「再生医療の純度と危険性：ヒト組織工学技術の規制改革」. Social Science & Medicine . 63 (9): 2277–88 . doi :10.1016/j.socscimed.2006.06.006. PMC 7130933. PMID 16905231  . 

出典

  • Davis ME, Motion JP, Narmoneva DA, Takahashi T, Hakuno D, Kamm RD, et al. (2005年2月). 「注入可能な自己組織化ペプチドナノファイバーは心筋内微小環境を内皮細胞のために構築する」. Circulation . 111 (4): 442–50 . doi :10.1161/01.CIR.0000153847.47301.80. PMC  2754569. PMID  15687132 .
  • デルクセン MH (2008)。肉体のエンジニアリング: 組織工学における「生体」に対する専門的責任に向けて。アイントホーフェン工科大学。ISBN 978-90-386-1428-1。
  • Fountain HA (2012年9月15日). 「世界初：体自身の細胞で作られたオーダーメイドの臓器」ニューヨーク・タイムズ.
  • Holmes TC, de Lacalle S, Su X, Liu G, Rich A, Zhang S (2000年6月). 「自己組織化ペプチドスキャフォールド上における広範な神経突起伸展と活性シナプス形成」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (12): 6728– 6733. Bibcode :2000PNAS...97.6728H. doi : 10.1073/pnas.97.12.6728 . PMC  18719. PMID  10841570 .
  • Idrus AA (2018年9月12日). 「Vital Therapies、第3相試験失敗を受け肝臓治療を断念、株価88%下落」FierceBiotech .
  • Ma PX (2004年5月). 「組織作製のための足場」. Materials Today . 7 (5): 30– 40. doi : 10.1016/s1369-7021(04)00233-0 .
  • Mikos AG, Temenoff JS (2000). 「組織工学のための高多孔質生分解性スキャフォールドの形成」(PDF) . Electronic Journal of Biotechnology . 3 (2): 114–19 . doi : 10.2225/vol3-issue2-fulltext-5 .
  • Nerem RM (2000). Vacanti J, Lanza RP, Langer RS (編).組織工学の原理（第2版）. ボストン: アカデミック・プレス. ISBN 978-0-12-436630-5。
  • Semino CE, Kasahara J, Hayashi Y, Zhang S (2004). 「三次元ペプチドナノファイバースキャフォールドによる海馬神経細胞の遊走捕捉」.組織工学. 10 ( 3–4 ): 643–55 . doi :10.1089/107632704323061997. PMID  15165480.
  • Thompson J, Jones N, Al-Khafaji A, Malik S, Reich D, Munoz S, 他 (2018年3月). 「重症アルコール性肝炎における体外細胞療法（ELAD）：多国籍、前向き、対照、ランダム化試験」.肝移植. 24 (3): 380–93 . doi :10.1002/lt.24986. PMC 5873437.  PMID 29171941  .
  • Vishwakarma A (2014). 歯科学における幹細胞生物学と組織工学. エルゼビア. ISBN 978-0-12-397157-9。
  • Viola J, Lal B, Grad O (2003年10月14日). 研究分野としての組織工学の台頭(PDF) (報告書). Abt Associates Inc. 「代替ウェブページ」 – nsf.gov 経由。
ウィキメディア コモンズには、組織工学に関連するメディアがあります。
  • 細胞ベースの骨組織工学
  • 臨床組織工学センター。オハイオ州組織工学イニシアチブ（国立再生医療センター）。
  • オルガン印刷。Wayback Machineで2008年8月28日アーカイブ。NSFの資金提供による複数拠点の取り組み。
  • LOEXセンター。ラヴァル大学組織工学イニシアチブ。