ユビキチン特異的ペプチダーゼ18（USP18 ）はUBP43としても知られ、I型インターフェロン受容体リプレッサーおよびイソペプチダーゼである。ヒトでは、USP18遺伝子によってコードされている。[5] USP18はI型およびIII型インターフェロンに対する免疫応答によって誘導され、 I型インターフェロンの負の調節因子として機能するが、III型インターフェロンの負の調節因子としては機能しない。USP18が欠損すると、インターフェロンシグナル伝達におけるUSP18の負の調節機能により、ヒトにおいてI型インターフェロンへの応答性が増大し、生命を脅かす自己炎症性疾患を引き起こす。この活性とは独立して、USP18は脱ユビキチン化プロテアーゼファミリーの酵素のメンバーでもある。幅広いタンパク質基質からISG15複合体を除去することが知られており、このプロセスは脱ISG化として知られる。 [5]

構造

USP18遺伝子は11個のエクソンから構成され、43 kDaのタンパク質をコードする。USP18タンパク質は、ユビキチン特異的プロテアーゼ（USP）の特徴的な手のような構造をしており、指、手のひら、親指のドメインから構成される。手のひらと親指のドメインの境界面には、システインプロテアーゼトライアド（システイン、ヒスチジン、アスパラギン酸またはアスパラギン）からなる触媒部位が存在する。 [6] USP18のC末端は、主にインターフェロンIシグナル伝達の負の制御を担う。[7]

関数

USP18 は、 I 型インターフェロン (IFN-Is) による誘導に続いて、次の 3 つの機能的相互作用を実行します。

IFN-Iシグナル伝達の制御

USP18は受容体複合体とそれに続くJAK-STATシグナル伝達経路を阻害することで、IFN-Iシグナル伝達を阻害する。USP18はIFN受容体2サブユニット（IFNAR2）に結合し、ヤヌスキナーゼ1の置換を引き起こす。[7] [8]そしてサイトカイン受容体複合体の解離を引き起こす。[9]このプロセスには、 STAT2がUSP18を受容体に輸送することが必要である。[10] [11] [12]これらのイベントはシグナル伝達を終了させ、細胞を将来の刺激に対する感受性を低下させた不応期に導く。[8]

脱ISG化

USP18はイソペプチダーゼドメインを用いて、タグ付けされたタンパク質からISG15（インターフェロン刺激遺伝子15）を特異的に脱結合させる。[13]この反応は脱ISG化と呼ばれる。これは、ISG15が新たに合成されたタンパク質に最初に結合する過程がISG化と呼ばれ、ユビキチン化に類似したプロセスであることに由来する。しかし、他の脱ユビキチン化酵素とは異なり、USP18はISG15に特異的であり、ユビキチンとの交差反応性を示さない。ISG化と脱ISG化の結果は完全には解明されていない。[14]

安定

USP18はISG15によって安定化されるが、ユビキチン様結合とは独立している。[15] ISG15を介した安定化がなければ、USP18はプロテアソームで分解される。この関係はヒト、イヌ、ブタのUSP18/ISG15に存在するが[16] 、マウスの系では見られない。[17]

HIV感染の促進因子

マクロファージと樹状細胞は通常、レンチウイルスなどの病原体との最初の接触点となる。SAMHD1を含む宿主制限因子は、これらのウイルスに対する自然免疫応答を媒介する。しかし、HIV-1は自然免疫応答を回避するように進化し、播種性感染を確立する。ヒトUSP18は、分化したヒト骨髄細胞におけるp21の抗ウイルス機能を阻害することで、HIV複製に寄与する可能性のある新規因子であることが報告されている。USP18はp21タンパク質発現をダウンレギュレーションし、これは細胞内dNTPレベルの上昇および抗ウイルス不活性型SAMHD1と相関する。USP18の枯渇はp21タンパク質発現を安定化し、これは脱リン酸化SAMHD1およびHIV-1複製の阻害と相関する。[18] [19] [20] [21] [22]

臨床的意義

USP18欠損症は、USP18遺伝子の変異によって引き起こされる非常にまれな原発性免疫不全症です。遺伝形式は常染色体劣性です。臨床的には周産期に発症し、感染を伴わないにもかかわらず、 TORCH感染症に類似した生命を脅かす自己炎症が見られます。重度の炎症はI型インターフェロン（IFN）活性の制御不全に起因するため、I型インターフェロン症とみなされます。この症候群は当初、生後数週間以内に死亡に至ると報告されていました[23] 。幸いなことに、以前は致死的であったこの疾患は、最近、ヤヌスキナーゼ阻害剤と集中的な支持療法によって治癒可能であることが示されました[24] 。

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