CYP17A1
Mammalian protein found in Homo sapiens

ステロイド17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ
識別子
EC番号1.14.14.19
CAS番号9029-67-8
別名P450c17、CYP17A1、ステロイド 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20 リアーゼ、CYPXVII、シトクロム P450 17A1、シトクロム p450 XVIIA1、シトクロム P450-C17、シトクロム P450、ファミリー 17、サブファミリー A、ポリペプチド 1、ステロイド 17-α-モノオキシゲナーゼ、シトクロム P450c17、4.1.2.30、17-α-ヒドロキシプロゲステロン アルドラーゼ、シトクロム P450、サブファミリー XVII (ステロイド 17-α-ヒドロキシラーゼ)、ステロイド 17 α-ヒドロキシラーゼ/17,20 リアーゼ、IPR033282
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NCBIタンパク質
CYP17A1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCYP17A1、CPT7、CYP17、P450C17、S17AH、シトクロムP450ファミリー17サブファミリーAメンバー1
外部IDオミム：609300; MGI : 88586;ホモロジーン: 73875;ジーンカード：CYP17A1; OMA :CYP17A1 - オルソログ
EC番号1.14.14.32 1.14.14.19, 1.14.14.32
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1586

13074

アンサンブル

ENSG00000148795

ENSMUSG00000003555

ユニプロット

P05093

P27786

RefSeq (mRNA)

NM_000102

NM_007809

RefSeq（タンパク質）

NP_000093

NP_031835

場所（UCSC）10番目の文字: 102.83 – 102.84 Mb19章: 46.66 – 46.66 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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シトクロムP450 17A1（ステロイド17α-モノオキシゲナーゼ、17α-ヒドロキシラーゼ、17-アルファ-ヒドロキシラーゼ、17,20-リアーゼ、17,20-デスモラーゼ）は、ヒトでは10番染色体のCYP17A1遺伝子によってコードされているヒドロキシラーゼ型の酵素である。[5]これは、副腎皮質の網状層と束状層（球状層ではない）や性腺組織を含む多くの組織や細胞型に普遍的に発現している。[6] [7]この酵素は17α-ヒドロキシラーゼ活性と17,20-リアーゼ活性の両方を持ち、プロゲスチン、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲン、エストロゲンを産生するステロイド生成経路の重要な酵素です。より具体的には、この酵素はプレグネノロンとプロゲステロンに作用してステロイドD環の炭素17位（C17）にヒドロキシル（-OH）基を付加します（17α-ヒドロキシラーゼ活性、EC 1.14.14.19）、または17α-ヒドロキシプロゲステロンと17α-ヒドロキシプレグネノロンに作用してステロイド核から側鎖を切り離します（17,20-リアーゼ活性、EC 1.14.14.32）。[7]

構造

遺伝子

CYP17A1遺伝子は10番染色体の10q24.3領域に位置し、8つのエクソンから構成されています。[5]この遺伝子のcDNAの長さは1527 bpです。[8]この遺伝子はシトクロムP450スーパーファミリーに属する酵素をコードしています。シトクロムP450タンパク質は、一般的にモノオキシゲナーゼと考えられており、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関わる多くの反応を触媒します。この酵素によって触媒される注目すべき炭素-炭素結合切断反応もその一つです。

CYP17A1遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する変異も含まれている可能性がある。[9] [非一次情報源が必要]

タンパク質

CYP17A1は、シトクロムP450ファミリーに属する57.4 kDaのタンパク質である。 [10] [11] cDNAにコードされているタンパク質は、508個のアミノ酸残基から構成される。酵素として、CYP17A1は、ヘム補欠分子族と会合して生合成反応を触媒する活性部位を有する。[8] 2つのステロイド阻害剤、アビラテロンおよびガレテロンに結合した際の既知の構造に基づくと、CYP17A1は、ステロイド生成またはコレステロール代謝に関与する他の複合型P450酵素に存在する標準的なシトクロムP450フォールドを有するが、ステロイドリガンドをβ1シートではなく、ヘム基に垂直なFヘリックスおよびGヘリックスに向ける。[12] [13]

表現

CYP17A1の発現は、胎盤を除く従来のステロイド生成 組織の全て、すなわち副腎皮質の網状層と束状層、精巣のライディッヒ細胞、卵巣の莢膜細胞、さらに最近では卵巣卵胞の黄体化顆粒膜細胞で確認されている。[14]古典的なステロイド生成組織に加えて、CYP17A1は心臓、腎臓、脂肪組織でも検出されている。[14]胎児においては、CYP17A1は腎臓、胸腺、脾臓で報告されている。[14]

関数

CYP17A1は、小胞体に局在するシトクロムP450スーパーファミリーに属する酵素です。このファミリーのタンパク質は、コレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成を触媒するモノオキシゲナーゼであり、薬物代謝に関与しています。[5] CYP17A1は、17α-ヒドロキシラーゼ活性（EC 1.14.14.19）と17,20-リアーゼ活性（EC 1.14.14.32）の両方を有しています。CYP17A1の17α-ヒドロキシラーゼ活性は、コルチゾールなどのグルココルチコイドの生成に必要ですが、CYP17A1のヒドロキシラーゼ活性と17,20-リアーゼ活性の両方は、 17α-ヒドロキシプレグネノロンをデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）に変換することにより、アンドロゲン性およびエストロゲン性の性ステロイドを生成するために必要です。[15]この遺伝子の変異は、ステロイド17α-ヒドロキシラーゼ単独欠損症、17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、偽性両性具有症、副腎過形成と関連している。[5]

さらに、17,20-リアーゼ活性はシトクロムP450酸化還元酵素（POR）であるシトクロムb5（CYB5）とリン酸化に依存している。[16] [17] [18]シトクロムb5はCYP17A1の17,20-リアーゼ活性の促進因子として働き、一部のP450に2番目の電子を供与することができる。ヒトでは、CYP17A1によるプレグネノロンから17-OHPregおよびDHEAを介したテストステロンの産生にはPORが必要である。 [19] [20]ヒトCYP17A1タンパク質は、cAMP依存性タンパク質キナーゼによってセリンおよびスレオニン残基がリン酸化される。タンパク質のリン酸化は17,20-リアーゼ活性を亢進させ、脱リン酸化はこの活性を実質的に消失させる。[18]

臨床的意義

この遺伝子の変異は、先天性副腎過形成のまれな形態、具体的には17α-水酸化酵素欠損症/17,20-リアーゼ欠損症および単独の17,20-リアーゼ欠損症と関連している。[21]

ヒトにおいて、CYP17A1遺伝子は主に内分泌作用およびステロイドホルモン代謝に関連している。[22] [23] [24]さらに、CYP17A1遺伝子の変異は、先天性副腎過形成のまれな形態、特に17α-水酸化酵素欠損症/17,20-リアーゼ欠損症および単独型17,20-リアーゼ欠損症に関連している。全体として、CYP17A1は腫瘍細胞の増殖に必要なアンドロゲンを産生するため、前立腺癌の治療において阻害の重要な標的である。[25] [26] CYP17A1の酵素活性の低下は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症による不妊症に関連している。女性では卵胞形成が停止し、男性では間質細胞の増殖を伴う精巣萎縮と精子形成停止が起こる。一般的には無排卵性であるが、17α-水酸化酵素欠損症の女性で周期的な月経を伴う自然初潮を経験した症例報告もいくつかある。[27]

臨床マーカー

CYP17A1遺伝子を含む27遺伝子座の組み合わせに基づく多座位遺伝子リスクスコア研究により、冠動脈疾患の発症および再発リスクが高い個人、ならびにスタチン療法による臨床的ベネフィットの増強が特定されました。この研究は、地域コホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERおよびASCOT）および二次予防コホート（CAREおよびPROVE IT-TIMI 22）の4つのランダム化比較試験に基づいています。[9]

薬剤ターゲットとして

CYP17A1阻害剤

2011年、FDAは、CYP17A1の内因性基質に類似したステロイド骨格を有するCYP17A1阻害剤アビラテロンを、プレドニゾンとの併用で去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として承認しました。アビラテロンは、ステロイド生成に関与する他のシトクロムP450酵素の基質と構造的に類似しており、阻害は副作用の面で問題となる可能性があります。非ステロイド性の骨格を用いることで、CYP17A1とより選択的に相互作用する化合物の設計が可能になると期待されています。[26]強力なCYP17A1酵素阻害剤は、進行性前立腺がんにおける異所性アンドロゲンに対する最後の砦となります。[28]

去勢抵抗性前立腺癌の治療薬であるアビラテロン酢酸塩は、 CYP17A1酵素を阻害することでアンドロゲンの生合成を阻害します。アビラテロン酢酸塩は酵素の活性部位に結合し[29]、ピリジン窒素を介してヘム鉄を配位結合させ、基質を模倣します[30] 。

2014年以来、ガレテロンは去勢抵抗性前立腺がんに対する第III相 臨床試験が行われています。[31]

ケトコナゾールは、現在ではほとんど使用されていない古いCYP17A1阻害剤です。しかし、ケトコナゾールはCYP17A1を競合的に阻害するため、その効果はケトコナゾールの濃度に依存します。これは、CYP17A1に結合すると、競合的ではなく永続的に阻害する アビラテロン酢酸エステルとは対照的です。

セビテロネル（VT-464）は、グルココルチコイド療法との併用を避けることを目的とした新規CYP17A1阻害剤である。 [32] 2010年代には、前立腺がんや乳がんに対する治療薬として、様々な段階の臨床試験と前臨床モデルが行われた。[33] [34]

ステロイド生成

ステロイド生成。左側に 17α-ヒドロキシラーゼの両方の反応と、17、20 リアーゼの両方の作用を示します。

追加画像

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000148795 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000003555 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ abcd 「CYP17A1 シトクロムP450 ファミリー17 サブファミリーA メンバー1 [Homo sapiens (ヒト)] - 遺伝子 - NCBI」。www.ncbi.nlm.nih.gov。2015年6月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年9月27日閲覧。
  6. ^ 「BioGPS - あなたの遺伝子ポータルシステム」biogps.org . 2011年8月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年10月11日閲覧。
  7. ^ ab Boulpaep EL, Boron, WF (2005).医学生理学：細胞・分子アプローチ. セントルイス, ミズーリ州: Elsevier Saunders. p. 1180. ISBN 1-4160-2328-3。
  8. ^ ab Vasaitis TS, Bruno RD, Njar VC (2011年5月). 「前立腺癌治療におけるCYP17阻害剤」. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 125 ( 1–2 ): 23– 31. doi :10.1016/j.jsbmb.2010.11.005. PMC 3047603. PMID 21092758  . 
  9. ^ ab Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield M, Devlin JJ, et al. (2015年6月). 「遺伝的リスク、冠動脈性心疾患イベント、およびスタチン療法の臨床的ベネフィット：一次予防および二次予防試験の分析」Lancet . 385 (9984): 2264– 2271. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612  . 
  10. ^ 「CYP17A1 - ステロイド17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ - ホモサピエンス（ヒト） - CYP17A1 遺伝子とタンパク質」www.uniprot.org . 2016年10月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年10月11日閲覧。
  11. ^ Estrada DF, Laurence JS, Scott EE (2016年2月). 「NMRによるシトクロムP450 17A1とその還元酵素FMNドメインとの相互作用」. The Journal of Biological Chemistry . 291 (8): 3990– 4003. doi : 10.1074/jbc.M115.677294 . PMC 4759177. PMID  26719338 . 
  12. ^ DeVore NM, Scott EE (2012年1月). 「前立腺がん治療薬アビラテロンおよびTOK-001とシトクロムP450 17A1の構造」Nature 482 ( 7383): 116– 119. Bibcode :2012Natur.482..116D. doi :10.1038/nature10743. PMC 3271139. PMID 22266943  . 
  13. ^ Petrunak EM, DeVore NM, Porubsky PR, Scott EE (2014年11月). 「ヒトステロイド生成シトクロムP450 17A1の構造と基質」. The Journal of Biological Chemistry . 289 (47): 32952– 32964. doi : 10.1074/jbc.M114.610998 . PMC 4239641. PMID  25301938 . 
  14. ^ abc ストーベック KH、スワート P、アフリカンダー D、コンラジ R、ルー R、スワート AC (2011 年 4 月)。 「16α-ヒドロキシプロゲステロン：起源、生合成および受容体相互作用」。分子および細胞内分泌学。336 ( 1–2 ): 92–101 .土井:10.1016/j.mce.2010.11.016。PMID  21095220。S2CID 5503049  。
  15. ^ DeVore NM, Scott EE (2012年1月). 「前立腺がん治療薬アビラテロンおよびTOK-001とシトクロムP450 17A1の構造」Nature 482 ( 7383): 116– 119. Bibcode :2012Natur.482..116D. doi :10.1038/nature10743. PMC 3271139. PMID 22266943  . 
  16. ^ Udhane SS、Dick B、Hu Q、Hartmann RW、Pandey AV (2016 年 9 月)。 「アンドロゲン生合成に対する抗前立腺癌 CYP17A1 阻害剤の特異性」。生化学および生物物理学研究コミュニケーション。477 (4): 1005–1010。ビブコード:2016BBRC..477.1005U。土井：10.1016/j.bbrc.2016.07.019。PMID  27395338。
  17. ^ Pandey AV, Miller WL (2005年4月). 「シトクロムb5およびP450c17のセリンリン酸化による17,20リアーゼ活性の制御」. The Journal of Biological Chemistry . 280 (14): 13265– 13271. doi : 10.1074/jbc.M414673200 . PMID  15687493.
  18. ^ ab Zhang LH, Rodriguez H, Ohno S, Miller WL (1995年11月). 「ヒトP450c17のセリンリン酸化は17,20-リアーゼ活性を増強する：アドレナキと多嚢胞性卵巣症候群への影響」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (23): 10619– 10623. Bibcode :1995PNAS...9210619Z. doi : 10.1073/pnas.92.23.10619 . PMC 40663. PMID 7479852  . 
  19. ^ 深見 正之、本間 健、長谷川 剛、緒方 剛 (2013年4月). 「ジヒドロテストステロン生合成の裏口経路：ヒトの正常および異常な性発達への影響」.発達ダイナミクス. 242 (4): 320– 329. doi : 10.1002/dvdy.23892 . PMID  23073980. S2CID  44702659.
  20. ^ マシューティン M、ヤダブ M (2023). 「代替アンドロゲン経路」。WikiJournal of Medicine。10：X.土井：10.15347/WJM/2023.003。S2CID  257943362。
  21. ^ 「Entrez Gene: CYP17A1 シトクロムP450、ファミリー17、サブファミリーA、ポリペプチド1」。2010年3月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年8月30日閲覧。
  22. ^ Ma YN, Cao CY, Wang QW, Gui WJ, Zhu GN (2016年10月). 「アゾシクロチンの視床下部‐下垂体‐生殖腺系の遺伝子転写およびステロイドメタボロームに対する影響、ならびにゼブラフィッシュ（Danio rerio）の生殖への影響」.水生毒性学. 179 : 55– 64. doi :10.1016/j.aquatox.2016.08.006. PMID  27571716.
  23. ^ Legendre A, Elie C, Ramambason C, Manens L, Souidi M, Froment P, et al. (2016年8月). 「低線量劣化ウランへの生涯曝露による成体ラットの精巣機能への内分泌影響」(PDF) . Toxicology . 368– 369: 58– 68. Bibcode :2016Toxgy.368...58L. doi : 10.1016/j.tox.2016.08.014 . PMID 27544493. 2024年2月2日時点のオリジナルより アーカイブ(PDF) . 2024年2月2日閲覧.
  24. ^ Yadav R, Petrunak EM, Estrada DF, Scott EE (2017年2月). 「ステロイド産生シトクロムP450 17A1の機能に関する構造的知見」. Molecular and Cellular Endocrinology . 441 : 68– 75. doi :10.1016/j.mce.2016.08.035. PMC 5235955. PMID 27566228  . 
  25. ^ Kostin VA、Zolottsev VA、Kuzikov AV、Masamrekh RA、Shumyantseva VV、Veselovsky AV、他。 （2016年11月）。 「A 環と B 環の構造が異なる [17(20)E]-21-ノルプレグネンのオキサゾリニル誘導体。容易な合成と CYP17A1 触媒活性の阻害」。ステロイド。115 : 114–122 .土井:10.1016/j.steroids.2016.06.002。PMID  27505042。S2CID 205256638  。
  26. ^ ab Bonomo S, Hansen CH, Petrunak EM, Scott EE, Styrishave B, Jørgensen FS, et al. (2016年7月). 「前立腺がん研究における有望なツール：選択的非ステロイド性シトクロムP450 17A1阻害剤」. Scientific Reports . 6 29468. Bibcode :2016NatSR...629468B. doi :10.1038/srep29468. PMC 4942611. PMID  27406023 . 
  27. ^ Acién P, Acién M (2020年11月). 「性分化障害：分類、レビュー、そして妊孕性への影響」. Journal of Clinical Medicine . 9 (11): 3555. doi : 10.3390/jcm9113555 . PMC 7694247. PMID  33158283 . 
  28. ^ Bordeau BM, Ciulla DA, Callahan BP (2016年9月). 「ヘッジホッグタンパク質によるステロイド性CYP17A1拮抗薬の消費：進行前立腺癌における潜在的な治療的意義」. ChemMedChem . 11 (18): 1983– 1986. doi :10.1002/cmdc.201600238. PMC 5588864. PMID 27435344  . 
  29. ^ Fernández-Cancio M, Camats N, Flück CE, Zalewski A, Dick B, Frey BM, et al. (2018年4月). 「ヒトCYP17A1の二重活性と抗前立腺がん薬アビラテロンの結合メカニズムは、17,20リアーゼ欠損を引き起こす新規V366M変異によって明らかになった」. Pharmaceuticals . 11 (2): 37. doi : 10.3390/ph11020037 . PMC 6027421. PMID  29710837 . 
  30. ^ PDB : 3ruk ​; DeVore NM, Scott EE (2012年1月). 「前立腺がん治療薬アビラテロンおよびTOK-001とシトクロムP450 17A1の構造」Nature 482 ( 7383): 116– 119. Bibcode :2012Natur.482..116D. doi :10.1038/nature10743. PMC 3271139. PMID  22266943 . 
  31. ^ 「東海製薬の改良型ガレテロン、進行性前立腺がん患者のPSA値を大幅に低下させる」（プレスリリース）。東海製薬。2014年1月29日。[永久リンク切れ]
  32. ^ Bird IM, Abbott DH (2016年10月). 「選択的17,20リアーゼ阻害剤の探究：自然からの教訓」. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 163 : 136– 146. doi :10.1016/j.jsbmb.2016.04.021. PMC 5046225. PMID 27154414.  VT464は、選択的リアーゼ阻害剤として作用すると提案されている、最近開発された化合物の1つであり、この主張を裏付けるより完全なデータがパブリックドメインで入手可能である。公開された予備データのレビューによると、ヒトCYP17リアーゼ活性のIC50はヒドロキシラーゼ15の10分の1であり、非ヒト霊長類においてVT464はアビラテロンと同程度に血中テストステロンを抑制できたものの、コルチゾールの抑制は最小限にとどまり（アビラテロンではわずか9%の抑制率であったのに対し、VT464は82%の抑制率を維持）、アビラテロンで観察されるプレグネノロン、プロゲステロン、およびミネラルコルチコイドの増加は見られなかった。ガラテロンと同様に、VT464もプレドニゾンを併用せずに臨床試験に使用されている。非ヒト霊長類において血中コルチゾールが明らかに抑制されなかったことと合わせて、これらのデータはVT464が選択的な17,20リアーゼ阻害剤である可能性を示唆している。 
  33. ^ Madan RA, Schmidt KT, Karzai F, Peer CJ, Cordes LM, Chau CH, 他 (2020年8月). 「エンザルタミド治療後の転移性去勢抵抗性前立腺がん患者を対象としたセビテロネル（INO-464）の第2相試験」Clinical Genitourinary Cancer . 18 (4): 258–267.e1. doi :10.1016/j.clgc.2019.11.002. PMC 7415516. PMID 32327394  . 
  34. ^ Peer CJ, Schmidt KT, Kindrick JD, Eisner JR, Brown VV, Baskin-Bey E, et al. (2019年10月). 「進行性／転移性去勢抵抗性前立腺がんまたは乳がん患者における経口CYP17リアーゼおよびアンドロゲン受容体阻害剤セビテロネルの母集団薬物動態解析」. Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 84 (4): 759– 770. doi :10.1007/s00280-019-03908-0. PMC 8132106. PMID 31367790.  S2CID 199056344  . 

さらに読む

  • 三浦 憲治、安田 憲治、柳瀬 剛、山北 暢、笹野 秀、縄田 秀、他 (1996年10月). 「グルココルチコイド反応性高アルドステロン症と既報の日本人患者におけるシトクロムP-450α遺伝子（CYP17）の変異：CYP17変異を有する日本人患者のレビュー」.臨床内分泌代謝学ジャーナル. 81 (10): 3797– 3801. doi : 10.1210/jcem.81.10.8855840 . PMID  8855840.
  • Miller WL, Geller DH, Auchus RJ (1999). 「17,20リアーゼ単独欠損症の分子基盤」.内分泌研究. 24 ( 3–4 ): 817–825 . doi :10.3109/07435809809032692. PMID  9888582.
  • Strauss JF (2003年11月). 「多嚢胞性卵巣症候群の病態生理と遺伝学に関する新たな考察」. Annals of the New York Academy of Sciences . 997 (1): 42– 48. Bibcode :2003NYASA.997...42S. doi :10.1196/annals.1290.005. PMID:  14644808. S2CID  : 23559461.
  • Haider SM, Patel JS, Poojari CS, Neidle S (2010年7月). 「前立腺癌治療の標的であるシトクロムP450 C17の阻害複合体と活性部位ダイナミクスに関する分子モデリング」. Journal of Molecular Biology . 400 (5): 1078– 1098. doi :10.1016/j.jmb.2010.05.069. PMID  20595043.
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