2-ヒドロキシエストラジオール
2-ヒドロキシエストラジオール
名前
IUPAC名
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-2,3,17β-トリオール
IUPAC体系名
(1 S ,3a S ,3b R ,9b S ,11a S )-11a-メチル-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-デカヒドロ-1 H -シクロペンタ[ a ]フェナントレン-1,7,8-トリオール
その他の名前
2-OHE2
識別子
  • 362-05-0 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
ケムスパイダー
  • 216475
ECHA 情報カード 100.160.393
  • 247304
ユニイ
  • AYU2L67YUU チェックはい
  • DTXSID3022372
  • InChI=1S/C18H24O3/c1-18-7-6-11-12(14(18)4-5-17(18)21)3-2-10-8-15(19)16(2) 0)9-13(10)11/h8-9,11-12,14,17,19-21H,2-7H2,1H3/t11-,12+,14-,17-,18-/m0/s1
  • C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@@H]2O)CCC4=CC(=C(C=C34)O)O
プロパティ
C 18 H 24 O 3
モル質量 288.387  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
化合物

2-ヒドロキシエストラジオール（2-OHE2 ）は、エストラ-1,3,5(10)-トリエン-2,3,17β-トリオールとしても知られ、内因性 ステロイド、カテコールエストロゲン、エストラジオールの代謝物であり、エストリオールの位置異性体でもあります。[1]

生合成

エストラジオールから2-ヒドロキシエストラジオールへの変換は、肝臓におけるエストラジオールの主要な代謝経路である。[1] CYP1A2およびCYP3A4は、エストラジオールの2-水酸化を触媒する主要な酵素である。 [1]エストラジオールから2-ヒドロキシエストラジオールへの変換は、子宮、乳房、腎臓、脳、下垂体、胎盤でも検出されており、同様にシトクロムP450酵素によって媒介されている可能性がある。[ 1 ]エストラジオールは広範囲にわたって2-ヒドロキシエストラジオールに変換されるが、2-ヒドロキシエストラジオールの循環レベルおよびさまざまな組織中の2-ヒドロキシエストラジオールレベルは非常に低い。[1]これは2-ヒドロキシエストラジオールの急速な抱合（O-メチル化、グルクロン酸抱合、スルホン化）とそれに続く尿中排泄によるものと考えられる。[1]

生物活性

エストロゲン活性

2-ヒドロキシエストラジオールは、エストロゲン受容体（ER）ERαおよびERβにおいて、それぞれエストラジオールの約7%および11%の親和性を有する。[2]エストロゲン受容体からの解離は、エストラジオールよりも速い。[3]このステロイドのエストロゲン作用は非常に弱く、エストラジオールのエストロゲン作用に拮抗することができる。これは、エストロゲン受容体におけるその固有の活性がエストラジオールよりも低いことを示し、したがって選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしてのプロファイルを有することを示す。[1]ヒト乳がん細胞においてエストロゲン活性を示す。[4]核ERにおける活性に加えて、2-ヒドロキシエストラジオールはGタンパク質共役エストロゲン受容体（GPER）の拮抗薬である（100～1,000 μM）。[5]

ラットにおける内因性エストロゲンの生物学的特性
エストロゲン 救急外来ツールチップ エストロゲン受容体 RBAツールチップの相対結合親和性（％） 子宮重量（％） 子宮肥大 左Hツールチップ 黄体形成ホルモンレベル（％） SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリン RBAツールチップの相対結合親和性（％）
コントロール – 100 – 100 –
エストラジオール（E2） 100 506±20 +++ 12～19歳 100
エストロン（E1） 11±8 490±22 +++ ? 20
エストリオール（E3） 10±4 468±30 +++ 8～18歳 3
エステトロール（E4） 0.5±0.2 ? 非アクティブ ? 1
17α-エストラジオール 4.2 ± 0.8 ? ? ? ?
2-ヒドロキシエストラジオール 24±7 285±8 + b 31～61 28
2-メトキシエストラジオール 0.05 ± 0.04 101 非アクティブ ? 130
4-ヒドロキシエストラジオール 45±12 ? ? ? ?
4-メトキシエストラジオール 1.3 ± 0.2 260 ++ ? 9
4-フルオロエストラジオールa 180±43 ? +++ ? ?
2-ヒドロキシエストロン 1.9 ± 0.8 130±9 非アクティブ 110～142 8
2-メトキシエストロン 0.01 ± 0.00 103 ± 7 非アクティブ 95～100 120
4-ヒドロキシエストロン 11±4 351 ++ 21～50歳 35
4-メトキシエストロン 0.13 ± 0.04 338 ++ 65～92 12
16α-ヒドロキシエストロン 2.8±1.0 552±42 +++ 7～24 <0.5
2-ヒドロキシエストリオール 0.9 ± 0.3 302 + b ? ?
2-メトキシエストリオール 0.01 ± 0.00 ? 非アクティブ ? 4
注記：値は平均値±SDまたは範囲。ER RBA =ラット子宮細胞質のエストロゲン受容体に対する相対的結合親和性。子宮重量 =卵巣摘出ラットに皮下埋め込み型浸透圧ポンプを用いて1μg/時のエストロゲンを72時間持続投与した後の子宮湿重量の変化率。LH濃度 =卵巣摘出ラットに皮下埋め込み型浸透圧ポンプを用いて24～72時間持続投与した後のベースラインに対する黄体形成ホルモン濃度。脚注：a =合成（すなわち、内因性ではない）。b = 48時間以内にプラトーに達する非定型子宮肥大効果（エストラジオールの子宮肥大効果は72時間まで直線的に持続する）。出典：[6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]

カテコールアミン活性

2-ヒドロキシエストラジオールはカテコールエストロゲンであり、この点でカテコールアミンであるドーパミン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、エピネフリン（アドレナリン）と構造的に類似しています。[ 15 ]同様に、2-ヒドロキシエストラジオールはカテコールアミン系と相互作用することが分かっています。[15]このステロイドは、カテコール O-メチルトランスフェラーゼおよびチロシン水酸化酵素への結合をカテコールアミンと競合し、これらの酵素を直接競合的に阻害することが知られています。[15] [16]さらに、2-ヒドロキシエストラジオールは、ドーパミンの約50%の親和性でスピペロンをD2受容体から置換することが分かっていますが、エストラジオール、エストロン、エストリオールおよびそれらの他の2-ヒドロキシ化および2-メトキシ化誘導体は、弱いまたは無視できる程度の阻害しか示しませんでした。[15]さらに、2-ヒドロキシエストラジオールは、ノルエピネフリンの半分強の親和性でα1アドレナリン受容体に結合することがわかっています。[17]しかし、これらの親和性はドーパミンやノルエピネフリンの親和性と同等ですが、それでも2桁のマイクロモル範囲にあります。[15] [17]

2-ヒドロキシエストラジオールは、女性に静脈内投与するとプロラクチン分泌を増加させることが分かっている。 [18]これは、2-ヒドロキシエストラジオールがD2受容体に結合して拮抗するためである可能性があることが指摘された。 [ 18]しかし、研究者らは、この可能性に反対した。なぜなら、この増加は（数時間）遅れており、規模も比較的小さいのに対し、確立されたD2受容体拮抗薬は、速やかにプロラクチン値の顕著な増加を引き起こすからである。[18]研究者らはまた、 2-ヒドロキシエストラジオールによるドーパミン生合成の阻害による可能性にも反対した。なぜなら、2-ヒドロキシエストラジオールと同様にチロシン水酸化酵素を阻害する2-ヒドロキシエストロンは、このようなプロラクチン分泌の増加を示さなかったからである。[18]研究者らは、同様のプロラクチン値の増加がエストラジオールで観察されていたことから、この増加は2-ヒドロキシエストラジオールのエストロゲン活性によるというのが最も可能性の高い説明であると結論付けた。[18]いずれにせよ、これらの研究結果は2-ヒドロキシエストラジオールとドーパミン系の間に大きな相互作用があるという考えに反論するものである。[18]

遺伝毒性

2-ヒドロキシエストラジオールは、2-ヒドロキシエストロンや4-ヒドロキシエストラジオールと同様に、代謝酸化還元サイクルを経て、スーパーオキシドのようなフリーラジカルや、反応性エストロゲンセミキノン/キノン中間体を生成することができる。[1]これらの代謝物は、DNAやその他の細胞成分を損傷する可能性がある。[1]しかし、2-ヒドロキシエストラジオールは、オスのシリアンハムスターの腎臓において、腫瘍形成活性をほとんど、あるいは全く示さず、2-ヒドロキシエストラジオールが実際にはエストロゲン感受性組織における腫瘍形成を低下させる可能性があるという証拠がある。[1] 2-ヒドロキシエストロンの腫瘍形成の欠如は、その迅速なクリアランスによるものであると示唆されている。[1]さらに、その代謝物である2-メトキシエストラジオールは、腫瘍の増殖と血管新生の非常に強力な阻害剤であり、これもまた寄与している可能性がある。[1]

2-メトキシエストラジオールの生産

2-ヒドロキシエストラジオールは、 2-メトキシエストラジオールの前駆体として同定されており、肝臓のカテコールO-メチルトランスフェラーゼによって非常に効率的に触媒される。 [ 19] 2-メトキシエストラジオールはエストロゲンではないが、強力な血管新生阻害剤およびGPER作動薬であり、癌治療への潜在的な意味を持つ。[20]

抗酸化作用

他のステロイド性エストロゲンと同様に、2-ヒドロキシエストラジオールは抗酸化物質ですが、2-ヒドロキシエストラジオールのようなカテコールエストロゲン（2-および4-ヒドロキシ化エストロゲン）は、抗酸化活性の点で最も強力であると考えられています。[21] [疑わしい–議論する]

FENIX（蛍光活性化自動酸化阻害）アッセイにおいて、2-ヒドロキシエストラジオールと4-ヒドロキシエストラジオールは強力なラジカル捕捉抗酸化（RTA）活性を持つことが確認されました。この強力なRTA活性により、これらの分子は鉄依存性細胞死であるフェロプトーシスを直接阻害することができます。 [22]

歴史

2-ヒドロキシエストラジオールは1960年にエストラジオールの代謝物として同定されました。[23]

参考文献

  1. ^ abcdefghijkl Zhu BT, Conney AH (1998). 「標的細胞におけるエストロゲン代謝の機能的役割：レビューと展望」.発癌. 19 (1): 1– 27. doi : 10.1093/carcin/19.1.1 . PMID  9472688.
  2. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (1997). 「エストロゲン受容体αおよびβのリガンド結合特異性と転写産物の組織分布の比較」.内分泌学. 138 (3): 863–70 . doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID  9048584.
  3. ^ Barnea ER, MacLusky NJ, Naftolin F (1983年5月). 「カテコールエストロゲン-エストロゲン受容体解離の動態：カテコールエストロゲンの生物学的活性の違いに影響を与える可能性のある因子」.ステロイド. 41 (5): 643–56 . doi :10.1016/0039-128x(83)90030-2. PMID  6658896. S2CID  27048999.
  4. ^ シュッツェ N、フォルマー G、ティーマン I、ガイガー M、クヌッペン R (1993 年 12 月)。 「カテコレストロゲンは、MCF-7細胞エストロゲン受容体アゴニストです。」J.ステロイドバイオケム。モル。バイオル。46 (6): 781–9 .土井:10.1016/0960-0760(93)90319-r。PMID  8274412。S2CID 42692912  。
  5. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (2015年7月). 「国際基礎・臨床薬理学連合. XCVII. Gタンパク質共役型エストロゲン受容体とその薬理学的モジュレーター」. Pharmacol. Rev. 67 ( 3): 505–40 . doi :10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017. PMID 26023144  . 
  6. ^ Martucci C, Fishman J (1976年3月). 「子宮エストロゲン受容体へのカテコレストロゲンおよびエステロール（1,3,5(10)-エストラトリエン-3,15α,16α,17β-テトロール）の結合」.ステロイド. 27 (3): 325– 333. doi :10.1016/0039-128x(76)90054-4. PMID  178074. S2CID  54412821.
  7. ^ Martucci C, Fishman J (1977年12月). 「ホルモン作用の制御としてのエストラジオール代謝の方向性 ― エストラジオール代謝物の子宮肥大作用」.内分泌学. 101 (6): 1709– 1715. doi :10.1210/endo-101-6-1709. PMID  590186.
  8. ^ Fishman J, Martucci C (1978年12月). 「エストラジオール代謝物の生物学的活性の差異」. Pediatrics . 62 (6 Pt 2): 1128– 1133. doi :10.1542/peds.62.6.1128. PMID  724350. S2CID  29609115.
  9. ^ Martucci CP, Fishman J (1979年12月). 「カテコールエストロゲンの継続投与が子宮発育および黄体形成ホルモン分泌に及ぼす影響」.内分泌学. 105 (6): 1288–1292 . doi :10.1210/endo-105-6-1288. PMID  499073.
  10. ^ Fishman J, Martucci CP (1980). 「エストロゲン活性の新しい概念：ホルモン作用発現における代謝物の役割」Pasetto N, Paoletti R, Ambrus JL (編). 『更年期と更年期後』pp.  43– 52. doi :10.1007/978-94-011-7230-1_5. ISBN 978-94-011-7232-5。
  11. ^ Fishman J, Martucci C (1980年9月). 「16α-ヒドロキシエストロンの生物学的特性：エストロゲン生理学および病態生理学における示唆」. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 51 (3): 611– 615. doi :10.1210/jcem-51-3-611. PMID  7190977.
  12. ^ Martucci CP (1983年7月). 「エストロゲン作用における2-メトキシエストロンの役割」. Journal of Steroid Biochemistry . 19 (1B): 635– 638. doi :10.1016/0022-4731(83)90229-7. PMID  6310247.
  13. ^ Fishman J, Martucci C (1980). 「エストラジオール代謝産物における生物学的活性の解離」McLachlan JA (編). 『環境中のエストロゲン：環境中のエストロゲンに関するシンポジウム議事録』, ノースカロライナ州ローリー, 米国, 1979年9月10日～12日. Elsevier. pp.  131– 145. ISBN 9780444003720。
  14. ^ Kuhl H (2005年8月). 「エストロゲンとプロゲストゲンの薬理学：異なる投与経路の影響」. Climacteric . 8 Suppl 1: 3– 63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  15. ^ abcde Schaeffer JM, Hsueh AJ (1979). 「ラット下垂体前葉における2-ヒドロキシエストラジオールとドーパミン受容体の結合との相互作用」J. Biol. Chem . 254 (13): 5606–8 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)50455-5 . PMID  447670.
  16. ^ Clopton JK, Gordon JH (1985). 「エストロゲン誘発性線条体ドーパミン受容体過敏症の発症における2-ヒドロキシエストラジオールの関与の可能性」Brain Res . 333 (1): 1– 10. doi :10.1016/0006-8993(85)90117-9. PMID  2986765. S2CID  25129158.
  17. ^ ab Paden CM, McEwen BS, Fishman J, Snyder L, DeGroff V (1982). 「in vitroにおけるカテコールアミン受容体結合に対するエストロゲンの競合」J. Neurochem . 39 (2): 512–20 . doi :10.1111/j.1471-4159.1982.tb03974.x. PMID  7086432. S2CID  20391880.
  18. ^ abcdef Adashi EY, Casper RF, Fishman J, Yen SS (1980). 「性腺機能低下症女性における2-ヒドロキシエストラジオールのプロラクチン放出促進効果」J. Clin. Endocrinol. Metab . 51 (2): 413–5 . doi :10.1210/jcem-51-2-413. PMID  6772666.
  19. ^ Bastian I (2005). 「結核の津波」Med. J. Aust . 182 (6): 263–4 . doi :10.5694/j.1326-5377.2005.tb06696.x. PMID  15777138. S2CID  38176855.
  20. ^ Thekkumkara, Thomas; Snyder, Russell; Karamyan, Vardan T. (2016). 「Gタンパク質共役受容体30（GPR30）またはGタンパク質共役エストロゲン受容体（GPER）に対する競合結合アッセイ」.エストロゲン受容体. 分子生物学の方法. 第1366巻. pp.  11– 17. doi :10.1007/978-1-4939-3127-9_2. ISBN 978-1-4939-3126-2. ISSN  1064-3745. PMID  26585123.
  21. ^ Gabor M. Rubanyi; R Kauffman (2003年9月2日). エストロゲンと血管壁. CRC Press. pp. 88–. ISBN 978-0-203-30393-1。
  22. ^ ウルフ・トンナス;マレモンティ、フランチェスカ。ガヴァリ、シュバンギ。シュレヒト、マレーナ・ナスターシャ。ゲンバルト、フロリアン。ベラヴゲニ、アレクシア。レイヌン、ナジャ;カロリン・フレード。ベーテ、ナタリー。ソフィア、トライコフ。ハーグ、アン。シリング、ダニー。ペンコフ、サイダー。マレー、メロディー。ガイエ、クリスティーヌ (2025-08-13)。「複数のエストラジオール機能がフェロトーシスと急性腎障害を抑制します。 」性質: 1–9 .土井:10.1038/s41586-025-09389-x。ISSN  1476-4687。PMC 12460175。 
  23. ^ Bolt HM (1979). 「エストロゲンの代謝 ― 天然および合成」. Pharmacol. Ther . 4 (1): 155– 81. doi :10.1016/0163-7258(79)90018-4. PMID  379882.
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=2-ヒドロキシエストラジオール&oldid=1328906978」より取得