3D細胞培養
細胞の浮遊三次元培養

3D細胞培養とは、生物細胞が3次元的に成長し、周囲と相互作用することを可能とする人工的に作り出された環境です。2D環境（例えばペトリ皿）とは異なり、3D細胞培養では、in vitroにおいて細胞がin vivoと同様にあらゆる方向に成長することを可能にします。[1]これらの3次元培養は通常、バイオリアクター（細胞がスフェロイド、つまり3D細胞コロニーに成長できる小型カプセル）内で行われます。通常、バイオリアクター1つあたり約300個のスフェロイドが培養されます。[1]

背景

3D細胞培養は数十年にわたり研究に利用されてきました。[2] 3D細胞培養の開発における最初のアプローチの一つは、20世紀初頭にアレクシス・カレルが長期にわたるin vitro組織培養法を開発しようとした試みでした。[3]ローレンス・バークレー国立研究所のミナ・ビッセルが主導した80年代初期の研究では、正確なin vitro培養モデルを作成するための3D技術の重要性が強調されました。この研究は、細胞外マトリックスの重要性と、人工3Dマトリックスでの培養が、健康な乳房組織モデルや癌性乳房組織モデルの腺房構造など、生理学的に重要な多細胞構造を生み出す能力に焦点を当てていました。これらの技術は、医薬品化合物に対する細胞応答を評価するために使用されるin vitro疾患モデルに応用されています。[4]

エリック・サイモンは、1988年のNIH SBIR助成金報告書において、電界紡糸法を用いて、特にin vitro細胞基質として用いることを目的としたナノおよびサブミクロンスケールのポリスチレンおよびポリカーボネート繊維マット（現在ではスキャフォールドとして知られている）を作製できることを示した。細胞培養および組織工学における電界紡糸繊維格子のこの初期の使用により、ヒト包皮線維芽細胞（HFF）、形質転換ヒト癌細胞（HEp-2）、ミンク肺上皮細胞（MLE）など、様々な細胞種が繊維上に接着し、増殖することが示された。電界紡糸繊維上で増殖した細胞は、2D培養で一般的に見られる扁平化した形態とは対照的に、生体内で一般的に観察される組織学的に丸みを帯びた3次元形態を示すことが指摘された。[5]

3D細胞培養は、細胞と細胞外マトリックスとの相互作用など、生体内環境の本質的な側面を模倣することで、正常組織や腫瘍の構造的構造や特殊な機能を実験室環境で忠実に再現することを可能にします。このアプローチは、生体組織の状態とプロセスを忠実にモデル化し、生体内で観察されるものと同様の反応を生み出します。1970年代の誕生以来、3D細胞培養は組織の恒常性と癌を制御するメカニズムに関する重要な知見を提供してきました。[6]さらに、癌生物学および組織工学の分野におけるトランスレーショナルリサーチを促進してきました。[7]現在まで、構造体のサイズを制限する主な要因は、壊死と呼ばれる非プログラム細胞死でした。[8] [要検証]

プロパティ

生体組織では、細胞は複雑な細胞間および細胞とマトリックスの相互作用と栄養素と細胞の複雑な輸送ダイナミクスを伴う 3D の微小環境に存在します。 [9] [10] [ 11 ] [12] [13] [14] [15] [16] [17]標準的な 2D または単層細胞培養は、この環境を適切に表現していないため、多くの場合、生体内での薬剤の有効性や毒性の予測には信頼性が低くなります。[18] [15] 3D スフェロイドは、細胞間のコミュニケーションと細胞外マトリックスの発達の点で、生体組織によく似ています。[1]これらのマトリックスは、細胞が生体組織内を移動するのと同様に、スフェロイド内で細胞が移動できるようにするのに役立ちます。[11]したがって、スフェロイドは細胞の移動、分化、生存、および成長のモデルの改善です。[16]さらに、2Dでは細胞は部分的にしか分極できないため、3D細胞培養では細胞分極をより正確に描写できます。[11]さらに、3Dで培養された細胞は、2Dで培養された細胞とは異なる遺伝子発現を示します。[11]

細胞成長の3次元化は、機械的入力と細胞接着のためのより多くの接触空間を提供し、これはインテグリンのライゲーション、細胞収縮、さらには細胞内シグナル伝達に必要です。 [19] [20]通常の溶質の拡散とエフェクタータンパク質（成長因子や酵素など）への結合も3D細胞マトリックスに依存しているため、組織規模の溶質濃度勾配の確立に重要です。[21] [22]

薬物毒性スクリーニングの目的では、2D培養よりも3D培養で培養したin vitro細胞の遺伝子発現試験の方がはるかに有用です。これは、3Dスフェロイドの遺伝子発現がin vivoでの遺伝子発現により近いためです。最後に、3D細胞培養は2D培養よりも安定性が高く、寿命も長くなります。[23]これは、3D細胞培養が長期研究や薬物の長期的影響の実証に適していることを意味します。また、3D環境では細胞が邪魔されることなく増殖できます。2D環境では、正常な細胞増殖に十分な栄養素を供給するために、細胞は定期的にトリプシン処理を受ける必要があります。 [24] 3Dスフェロイドは、実験室環境で最大302日間培養され、健全で非癌性の増殖を維持しています。[23]

生物学と航空宇宙の学際的な研究では、3Dプリントされた足場は、打ち上げ時に重力の影響から細胞を保護するためにも使用されています。[25]

3D培養法の分類

3D細胞培養の利点を謳う市販の培養ツールは数多く存在します。一般的に、これらのプラットフォームは、スキャフォールド技術とスキャフォールドフリー技術という2種類の3D培養方法に分類できます。

3D 環境で細胞を培養するために使用される技術の 3 つの例を示すモデル。

足場技術

スキャフォールド技術には、固体スキャフォールド、ハイドロゲル、その他の材料の使用が含まれます。最近の研究では、骨骨化プロセスを理解するために、in vitroアガロースゲル3Dモデルを作成することで、ヒトCD34+幹細胞の可能性を探りました。 [26]スキャフォールドは、腫瘍細胞の外側で線維芽細胞を培養することで、腫瘍間質の相互作用を模倣し、微小組織3Dモデルを作成するために使用できます。[27]

様々な用途、特に組織工学におけるスキャフォールドの有効性は、細孔分布、露出表面積、多孔度といった要因に大きく左右されます。これらの要素の量と配置は、細胞がスキャフォールド体積に浸透する深さと速度、結果として生じる細胞外マトリックスの構造、そして最終的には再生プロセスの成功に影響を与えます。[28]スキャフォールドは、製造方法に応じて多様な構造で製造することができ、ランダムな細孔分布または精密に設計された細孔分布が得られます。[29]最近では、高度なコンピュータ制御ラピッドプロトタイピング技術を用いて、整然とした形状のスキャフォールドが作製されています。[30]

ハイドロゲル

天然細胞外マトリックス（ECM）は細胞の生存、増殖、分化、遊走に重要であるため、天然ECM構造を模倣した様々なハイドロゲルマトリックスは、生体内に近い細胞培養への潜在的なアプローチとして考えられています。[31] [32] [33]ハイドロゲルは、相互に連結した細孔で構成されており、高い保水性を有し、栄養素やガスなどの効率的な輸送を可能にします。3D細胞培養には、天然および合成材料から作られた様々なタイプのハイドロゲルが利用可能であり、例えば、動物ECM抽出ハイドロゲル、タンパク質ハイドロゲル、ペプチドハイドロゲル、ポリマーハイドロゲル、木材ベースのナノセルロースハイドロゲルなどがあります。

最適なECMレプリカを作製するアプローチは、対象となる培養物の特定の特性に依存し、通常は多様かつ独立した化学プロセスを採用する。[34]例えば、光不安定性化学物質の利用はゲル内の特定の領域の侵食につながり、その後これらの領域を露出させることで接着リガンドを適用し、細胞の接着と移動を促進することができる。[35]細胞とユーザーの両方の制御下で、化学物質の絡み合ったネットワークで構成される、より複雑なフレームワークの開発が期待されている。本質的に、あらゆる組織タイプの複雑なECMを忠実に模倣できる単一のネットワークは存在しない。しかし、生物に着想を得た手がかりを合成ゲルに慎重に統合することで、様々な細胞培養システムに適用可能な、弾力性と汎用性に優れたスキャフォールドを生み出す可能性を秘めている。[36]

スキャフォールドフリー技術

スキャフォールドフリー技術は、スキャフォールドの使用とは独立した別のアプローチを採用します。スキャフォールドフリー法には、例えば、低接着プレート、ハンギングドロッププレート、マイクロパターン表面、回転バイオリアクター、磁気浮上、磁気3Dバイオプリンティングなどが含まれます。

スフェロイド

中皮腫球状体（NCI-H226）の電子顕微鏡写真。[37]スケールバー、200μm。

スフェロイドは3次元細胞モデリングの一種で、2次元細胞モデルと比較して、特に細胞間の反応、細胞とマトリックス間の反応において、生細胞の環境条件をよりよくシミュレートします。[38]スフェロイド内の細胞と細胞外マトリックスとの強い相互作用により、透過性が制限され、スフェロイドを通過する栄養素や酸素などの生理学的に関連する勾配が生成されます。[39]スフェロイドは、細胞の生理学的特性の変化、[40]健康な細胞と腫瘍細胞の構造の違い、および腫瘍を形成するときに細胞が受ける変化の研究に役立ちます。[41]腫瘍細胞と健康な細胞を共培養したスフェロイドは、癌細胞が正常細胞と相互作用する方法をシミュレートするために使用されました。[42]スフェロイドは、腫瘍と間質の相互作用を模倣するために線維芽細胞と共培養することもできます。[43]スフェロイドはいくつかの異なる方法で成長させることができます。一般的な方法の一つは、細胞接着性の低いプレート（通常は96ウェルプレート）を用いてスフェロイド培養を大量生産することであり、この方法では細胞プレートの丸い底に凝集体が形成される。[37] [44]スフェロイドは、細胞プレートの表面から垂れ下がる液滴中に細胞凝集体を形成するハンギングドロップ法[45]を用いて培養することもできる。 [38]他に研究されている方法としては、回転壁容器バイオリアクターの使用がある。これは、細胞が常に自由落下している状態で細胞を回転培養し、層状に凝集体を形成する。 [ 46]最近、均一で信頼性の高いスフェロイドを作製するためのプロトコルがいくつか標準化された。[47]研究者らは、標準化され、経済的で再現性の高い3D細胞培養法も研究してきた。[48]スフェロイド実験の再現性と透明性を向上させるため、国際コンソーシアムがMISpheroID（Minimal Information in Spheroid Identity）を開発した。[49]

クラスタロイド

クラスターロイドは、スフェロイドに似た3次元細胞モデリングの一種ですが、その作成方法が異なります。クラスターロイドは、界面張力と浸透収縮を利用して、水中ピッカリングエマルジョンの水性2相系で細胞のクラスターとして成長し、細胞を密集したクラスターに詰め込み、その後、ハイドロゲルで組織またはオルガノイドに培養されます。[50] [51]

血管がない場合、壊死核形成時の酸素透過性が低下し、3D細胞培養を体外培養で用いることが困難になります。この問題を克服できるエマルジョンテンプレートが存在します。このアプローチにより、研究者は細胞組成を調整し、共培養されたクラスターロイド内で多様な血管新生タンパク質マーカーの合成を促進するための理想的な条件を得ることができました。[51] HUVEC細胞は、血管内皮増殖因子（VEGF）やその他の血管新生誘導因子を外部から導入することなく、Hep-G2細胞およびその派生細胞の存在に反応し、マトリゲル中で内皮細胞の芽を生じます。[52] [53]この培養技術は、様々な細胞共培養スフェロイドを容易に作製するために再現できます。[54] w/wピカリングエマルジョンテンプレートは、3D共培養モデルの構築に大きく貢献し、薬物試験や組織工学への応用に大きな可能性を秘めています。[55]

バイオリアクター

3D細胞培養に使用されるバイオリアクターは、細胞を3次元的に培養するために特別に設計された小型のプラスチック製円筒形チャンバーです。バイオリアクターは、ポリエチレンテレフタレート膜などの生体活性合成材料を用いて、高レベルの栄養素を維持する環境でスフェロイド細胞を包み込みます。[56] [57]開閉が容易なため、細胞スフェロイドを取り出して試験することができますが、チャンバー全体は100%の湿度を維持できます。[1]この湿度は、細胞の成長と機能を最大限に高めるために重要です。バイオリアクターチャンバーは、3次元の各方向で均等な細胞成長を確保するために回転する大型装置の一部です。[1] MC2 Biotekは、ガス交換を利用して細胞チャンバー内の酸素レベルを高く維持する、原始組織培養用バイオリアクターを開発しました。[58]これは、高酸素レベルが細胞の成長と正常な細胞呼吸を促進するため、従来のバイオリアクターよりも改良されたものです。[16]

組織工学（TE）企業、学術機関、産業界のパートナー間の協力により、研究指向のバイオリアクターを効率的な商業生産システムへと転換することが可能になります。[59]学術機関は基礎的な側面に貢献し、産業界のパートナーは、規制基準への準拠と使いやすさを確保するための重要な自動化要素を提供します。[60]ヨーロッパで確立されたコンソーシアムであるREMEDI、AUTOBONE、STEPSなどは、自家細胞移植のエンジニアリングを効率化するための自動化システムの開発に重点を置いています。[61]その目的は、規制基準を満たし、費用対効果を確保することで、組織工学製品の臨床利用を容易にし、TEの研究分野から競争力のある商業分野への橋渡しパラダイムを前進させることです。[62]

マイクロ流体工学

マイクロ流体技術の利用により、複雑なマイクロスケール構造の生成とパラメータの精密な操作が容易になり、生体内細胞環境を模倣することが可能になります。マイクロ流体技術と3D細胞培養の統合は、進化を続ける臓器チップシステムに代表される、生体組織特性の再現を目指すアプリケーションにおいて大きな可能性を秘めています。[63] 人体の様々な細胞構造は、生存のために栄養素の供給とガス交換のために血管新生を必要とします。同様に、in vitroでの3D細胞培養には一定レベルの体液循環が必要ですが、高密度の3D培養では細胞すべてが十分な栄養素に曝露されない可能性があるため、問題となる可能性があります。肝臓は血管が豊富な臓器であるため、これは特に肝細胞培養において重要です。ある研究では、マイクロ流体チャネル間にコラーゲンゲルスキャフォールドを挟んで肝細胞と血管細胞を共培養し、静止環境と流動環境における細胞の成長を比較しました。その結果、組織と微小血管網を備えたモデルの必要性が示されました。[64]別の研究では、ハンギングドロップベースのスフェロイド共培養デバイスが有用であることが示され、マイクロ流体ハンギングドロップデバイスの隣接するチャネル上に2つの異なる細胞スフェロイドを生成し、融合する液滴とスフェロイドを共培養することで、腫瘍誘発性血管新生をモニタリングできることが示された。[65]

マイクロ流体3D細胞培養は、生物医学研究や組織工学への応用の可能性を秘めており、関心が高まっている分野です。しかし、その進歩にはいくつかの大きな課題が伴います。[66]そのような課題の一つは、マイクロシステム内で培養細胞にアクセスすることが困難であることと、その後のアッセイのためのサンプル抽出が複雑であることです。[67]さらに、生体内に近い細胞代謝や機能の研究、そして創薬に特化した方法論やデバイスの開発は、マイクロ流体3D細胞培養デバイスにとって大きなハードルとなっています。[68]もう一つの注目すべき障害は、従来の生物学研究室では微細加工機器の入手が限られていることです。さらに、成熟したユーザーフレンドリーなマイクロ流体デバイスの商業化は大きな課題であり、生物学者にとってアクセスしにくいものとなっています。[69]最後に、生物学者はしばしば最適な再現性を備えたハイスループットアッセイツールを求めていますが、マイクロ流体工学は、並列アッセイの実現可能性にもかかわらず、これらの要求を満たす上で技術的な限界に直面しています。[70]

ハイスループットスクリーニング

高密度フォーマットでのハイスループットスクリーニング用 3D モデルの高度な開発は、マイクロプレートの密度増加に関連する技術的成果により、最近実現可能になりました。これらは、細胞忌避性、コスト効率、および完全自動化スクリーニングプラットフォームに適した 384 ウェルおよび 1536 ウェル フォーマットで提供されています。 [71] 1536 ウェル フォーマットを実現する 2 つのオプションは、m3Dマグネティック 3D バイオプリンティングを使用する Greiner Bio-One [72]と、超低接着表面コーティング、マイクロキャビティ形状、重力を組み込んで 3D モデルを作成する Corning Life Sciences から提供されています。[73] [74] 3D スクリーニング用に開発された迅速かつ手頃な方法と技術により、がん遺伝子関連変異体と野生型の同質遺伝子ペアをテストする並列ハイスループットスクリーニングアプローチが可能になりました。[75]さらに、ハイスループットスクリーニング技術は、3D細胞培養の枠組みの中で薬理学と毒物学の領域を結びつける上で重要な役割を果たします。

薬理学と毒物学

3D スキャフォールド内および in vitro で 3D 細胞スフェロイドとして細胞を培養する主な目的は、前臨床試験で薬物およびナノマテリアルの薬物動態学的および薬力学的効果をテストすることです。 [16] [76] [77] [78] [79] 毒性学研究では、薬物化合物の毒性をテストする目的で 3D 細胞培養が in vivo 研究とほぼ同等であることが示されています。アセトアミノフェン、アミオダロン、ジクロフェナク、メトホルミン、フェンホルミン、およびバルプロ酸の 6 つの一般的な薬物のLD 50値を比較すると、3D スフェロイドの値は in vivo 研究の値と直接相関していました。[80] 2D 細胞培養はこれまで in vivo 研究と並んで毒性をテストするために使用されていましたが、3D スフェロイドは寿命が長いため慢性暴露毒性をテストするのに適しています。[81] 3Dスフェロイドのマトリックスは細胞にアクチンフィラメントを維持させ、細胞骨格の組織化、細胞極性、ヒト細胞の形状において生理学的により重要な役割を担っています。[82]この3次元配置により、動物実験を用いることなく、より正確にヒトの生体組織に類似したモデルを培養することが可能になります。[83]

薬物候補物質の評価と毒性評価のための現在のプロトコルは、初期段階のin vitro細胞ベースアッセイから得られる結果に大きく依存しており、これらのアッセイはin vivo薬理学および毒性学の重要な側面を忠実に捉えると期待されている。[84]スクリーニング効率を高めるために、様々なin vitro設計がハイスループット向けに微調整されており、薬理学的に関連する可能性のある、または潜在的に毒性のある分子の網羅的なライブラリを精査し、組織損傷を示唆する細胞シグナルや治療目的に合致するシグナルを探索することができる。[85]特定の細胞タイプ、シグナル伝達経路、およびレポーターの選択を含む、マルチプレックス細胞ベースアッセイ設計への革新的なアプローチは、標準的な方法となっている。[86]

こうした進歩にもかかわらず、新規化学物質・生物製剤（NCE/NBE）のかなりの割合が、後期段階のヒト薬物試験で挫折を経験しています。規制当局から「ブラックボックス」警告を受けるものもあれば、規制当局の承認後に安全性への懸念から市場から撤退するものもあります。[87]この繰り返しのパターンは、in vitro細胞アッセイとそれに続く前臨床in vivo試験が、包括的な薬理学的および毒性データ、あるいは候補薬剤のin vivoにおける性能を理解するための信頼性の高い予測能力を提供する上で不十分であることを浮き彫りにしています。[88]

薬理学および毒性学における信頼できるトランスレーショナルアッセイツールキットの欠如は、初期のin vitro細胞ベーススクリーニングからin vivo試験、そしてそれに続く臨床承認への移行における高コストと非効率性の一因となっている。[89]特に、細胞と分子の重要な相互作用、ならびに細胞表現型や生理活性物質への反応に影響を与える生理学的パラメータを保持する能力に重点が置かれている。これらのモデルに関連する特有の利点と課題を精査し、特に細胞ベースアッセイへの適合性と、薬物毒性のin vivoメカニズムとの正確な相関関係を確立するために不可欠な予測能力に焦点を当てている。[90]

これらのモデルは、安全性と有効性を評価する上で、幅広い疾患状態をモデル化するのに非常に適しています。それぞれのモデルには利点と限界があり、モデル開発とデータ解釈が必要となります。この分野の研究を前進させ、促進するためには、官民連携が不可欠です。[91]

批判

既存の 3D 手法には、拡張性、再現性、感度、ハイスループット スクリーニング(HTS) 機器との互換性など、制限がないわけではありません。細胞ベースの HTS は、用量依存的な細胞生存率、細胞間/細胞マトリックス相互作用、細胞移動など、薬物相互作用に対する細胞応答を迅速に決定することに依存していますが、利用可能なアッセイは 3D 細胞培養に最適化されていません。3D 細胞培養が直面するもう 1 つの課題は、これらの 3D 環境における薬物相互作用、細胞分化、細胞シグナル伝達のメカニズムと相関関係を扱うデータと出版物の量が限られていることです。どの 3D 手法も、医薬品開発プロセスを含め、大規模に 2D 培養に取って代わるものはありません。3D 細胞培養の出版物の数は急速に増加していますが、3D 組織の生化学的特性評価が現在限られているため、新しい手法の採用が減少しています。

薬剤誘発性肝障害（DILI）は、医薬品開発過程における化合物の喪失の主な原因となっている。[92]実験動物試験に着手する前に化合物の毒性を事前に評価するために、長年にわたり様々なin vitro細胞培養毒性試験が実施されてきた。[93] 2次元（2D）in vitro細胞培養モデルは広く利用されており、我々の理解に大きく貢献してきたが、in vivo組織の自然な構造を忠実に再現する上で限界がしばしば見られる。 [ 94]最も論理的な試験方法はヒトを対象とするものであるが、ヒト試験に伴う倫理的制約が大きな課題となっている。[95]したがって、これらの限界を克服するために、強化されたヒト関連予測モデルが緊急に必要とされている。[96]

過去10年間、生体内の生理学的条件をより良く模倣するために、3次元（3D）in vitro細胞培養モデルの発展を目指した多大な努力がなされてきました。3D細胞培養の本質的な利点は、生体内における細胞相互作用を模倣できることにあります。適切に検証されれば、3D細胞培養モデルは、従来の2D細胞培養モデルと生体内動物モデルとの間のギャップを埋める、極めて重要な媒介モデルとして機能することができます。本レビューは、医薬品開発におけるDILI検出に使用されるバイオマーカーの感度に関連する課題について、包括的な概要を提供することを目指しています。[97]さらに、3D細胞培養モデルが現在のパラダイムにおける既存のギャップを解消し、より正確な毒性評価への有望な道筋を提供する可能性を探ります。[98]

癌組織のモデルとしてスフェロイドを用いることにも問題があります。3D組織培養には有益であるものの、腫瘍スフェロイドは、Ratmirら[57]が検討した組織ベースのバイオアッセイのための紙支持型3D細胞培養とは異なり、「[3Dスフェロイド]構造内の可溶性分子の勾配を操作し、これらの複雑な勾配における細胞の特性評価を行うこと」が困難、あるいは不可能であると批判されてきました。複雑な3D細胞培養技術に伴うさらなる課題としては、スキャフォールドサイズが大きく多くの蛍光顕微鏡と互換性がないためイメージングが難しいこと、スフェロイドを単一細胞懸濁液に分離する必要があるためフローサイトメトリーが困難であること、そして液体ハンドリングの自動化が挙げられます。[99]

2Dモデルでは細胞間および細胞-マトリックス間の相互作用を研究することができません。2D培養に関連する前臨床モデルが不足しているため、[100] [13] [101]、 3D培養は病態生理学的微小環境を提供し、がん治療薬の発見に役立つ可能性があります。[102] [103] [104] [105] [106]

組織工学には3D細胞スキャフォールドが必要です。バイオマテリアルとして、様々な天然および合成ポリマーハイドロゲルが科学者によって3Dスキャフォールドの設計に使用されてきました。このバリアは天然の細胞外マトリックス（ECM）微小環境を模倣した構造であるため、合成スキャフォールドは特定の腫瘍形成段階の研究により有用である可能性があります。[36]最後に、最適な3Dモデルは、特定の標的に応じて慎重に選択する必要があることが示唆されています。[106]

参照

参考文献

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