TNFSF9
ヒトのタンパク質コード遺伝子

TNFSF9
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTNFSF9、4-1BB -L、CD137L、TNLG5A、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー9、TNFスーパーファミリーメンバー9
外部IDオミム：606182; MGI : 1101058;ホモロジーン: 55782;ジーンカード：TNFSF9; OMA :TNFSF9 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

8744

21950

アンサンブル

ENSG00000125657

ENSMUSG00000035678

ユニプロット

P41273

P41274

RefSeq (mRNA)

NM_003811

NM_009404

RefSeq（タンパク質）

NP_003802

NP_033430

場所（UCSC）19章: 6.53 – 6.54 Mb17章: 57.41 – 57.41 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー9は4-1BBリガンド、4-1BBL、CD137Lとしても知られ、ヒトではTNFSF9遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]

4-1BBLは、抗原提示細胞（APC）上に存在し、4-1BB （CD137としても知られる）に結合する2型膜貫通型 糖タンパク質受容体である。4-1BB/4-1BBL複合体はTNFR : TNFスーパーファミリーに属し、[6]活性化Tリンパ球上に発現する。[7]

構造

TNFSF9は、受容体結合を担う細胞外ドメイン、膜貫通領域、そして短い細胞内ドメインから構成され、膜から切断されると可溶性形態で存在することも可能です。この構造的構成により、TNFSF9は双方向シグナル伝達因子として機能し、T細胞の活性化と免疫応答の調節に不可欠な共刺激シグナル伝達を促進します。[8]

受容体/リガンド複合体

TNFSF9は細胞表面上で三量体複合体を形成し、活性化Tリンパ球上の4-1BB（CD137）受容体と相互作用する。各4-1BBモノマーはシステインリッチドメイン（CRD）を介して2つの4-1BBLサブユニットに結合し、4-1BBのCRD2およびCRD3領域は4-1BBL上の特定のループと結合し、多重水素結合を介して相互作用を安定化する。[8]

4-1BB/4-1BBL複合体は、3つの単量体4-1BBが三量体4-1BBLに結合して構成される。各4-1BB単量体は、システインリッチドメイン（CRD）を介して2つの4-1BBLに結合する。4-1BBと2番目の4-1BBLとの相互作用は、それらの相互作用を安定化させるために必要である。[9] 4-1BBと4-1BBL界面の結合に関する詳細な研究によると、4-1BBLとの結合は主に4-1BBのCRD2の動的ループとCRD3のβシートのアミノ酸で構成されている。CRD2のアミノ酸（T61、Q67、およびK69）は、4-1BBLのAA′ループ（Y110およびG114）およびH鎖内ループ（Q227およびQ230）と相互作用し、様々な水素結合相互作用を形成する。[10]

関数

TNFSF9は免疫細胞間の相互作用において重要な役割を果たします。TNFSF9は細胞表面で三量体複合体を形成し、活性化Tリンパ球上の4-1BB（CD137）受容体と相互作用します。受容体との複合体形成により、TNFSF9は双方向シグナル伝達因子として機能し、T細胞の活性化と免疫応答の調節に不可欠な共刺激シグナル伝達を促進します。[8]

臨床的意義

免疫原性の低いAg104A肉腫モデルと腫瘍形成能の高いP815肥満細胞腫モデルを用いた初期の研究により、抗4-1BB抗体が強力な抗腫瘍効果を発揮するという初めての体系的なエビデンスが得られました。これらの抗体は、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）の活性を増強することで、腫瘍の増殖を著しく抑制することが示されました。その後の研究により、抗腫瘍免疫の促進における4-1BBシグナル伝達の役割が一貫して確認されています。[11]

4-1BB/4-1BBL相互作用は、T細胞応答を増強する共刺激シグナルを伝達します。このメカニズムは、がん免疫療法において重要な意味を持ちます。T細胞受容体シグナル伝達と相まって、この相互作用はCD4 + T細胞とCD8 + T細胞の両方を刺激し、効果的な抗腫瘍応答に寄与します。[6]しかし、ヒトCD28 - T細胞では、4-1BBシグナル伝達はこのサブセットの増殖を促進する可能性があり、これはがんやその他の疾患における有害な転帰と関連しています。したがって、この経路を調節することは有望な治療戦略となります。[12]

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000125657 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000035678 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK (2024年2月). 「4-1BB免疫療法：進歩と課題」. Experimental & Molecular Medicine . 56 (1): 32– 39. doi :10.1038/s12276-023-01136-4. PMC 10834507. PMID 38172595  . 
  6. ^ ab Cheuk AT, Mufti GJ, Guinn BA (2004年3月). 「癌免疫療法における4-1BB:4-1BBリガンドの役割」. Cancer Gene Therapy . 11 (3): 215– 226. doi :10.1038/sj.cgt.7700670. PMID  14671675. S2CID  11429744.
  7. ^ Lotze M (2001).樹状細胞. ボストン: アカデミック・プレス. ISBN 978-0-12-455851-9。
  8. ^ abc Choi BK, Lee HW (2020). 「マウスCD137/CD137リガンドシグナロソーム：シグナル複雑性を生み出すシグナルプラットフォーム」. Frontiers in Immunology . 11 553715. doi : 10.3389/fimmu.2020.553715 . PMC 7758191. PMID  33362756 . 
  9. ^ Li Y, Tan S, Zhang C, Chai Y, He M, Zhang CW, et al. (2018年10月). 「4-1BBリガンドとアゴニストモノクローナル抗体Utomilumabによる4-1BBの限定的架橋」. Cell Reports . 25 (4): 909–920.e4. doi : 10.1016/j.celrep.2018.09.073 . PMID  30355497.
  10. ^ Li Y, Tan S, Zhang C, Chai Y, He M, Zhang CW, et al. (2018年10月). 「4-1BBリガンドとアゴニストモノクローナル抗体Utomilumabによる4-1BBの限定的架橋」. Cell Reports . 25 (4): 909–920.e4. doi : 10.1016/j.celrep.2018.09.073 . ISSN  2211-1247. PMID  30355497.
  11. ^ Vinay DS, Kwon BS (2012-05-01). 「4-1BBによる癌の免疫療法」. Molecular Cancer Therapeutics . 11 (5): 1062– 1070. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0677 . ISSN  1535-7163. PMID  22532596.
  12. ^ Bukczynski J, Wen T, Watts TH (2003年2月). 「4-1BBリガンドによるヒトCD28陽性T細胞の共刺激」. European Journal of Immunology . 33 (2): 446– 454. doi :10.1002/immu.200310020. PMID  12645943. S2CID  38395011.


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