7-クロロカセリン

7-クロロカセリン
臨床データ
その他の名前7-Cl-ロルカセリン
薬物クラスセロトニン5-HT 2受容体作動薬;セロトニン5-HT 2A受容体作動薬
ATCコード
  • なし
識別子
  • (1 R )-7,8-ジクロロ-1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1 H -3-ベンゾアゼピン
PubChem CID
ケムスパイダー
チェムブル
化学および物理データ
式C 11 H 13 Cl 2 N
モル質量230.13  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C[C@H]1CNCCC2=CC(=C(C=C12)Cl)Cl
  • InChI=1S/C11H13Cl2N/c1-7-6-14-3-2-8-4-10(12)11(13)5-9(7)8/h4-5,7,14H,2-3,6H2,1H3/t7-/m0/s1
  • キー:KTCVEIAEKPSBCJ-ZETCQYMHSA-N

7-クロロロルカセリンは、 (1 R )-7,8-ジクロロ-1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1 H -3-ベンザゼピンとしても知られ、以前販売されていた食欲抑制剤および抗肥満薬ロルカセリン（ベルビック）に関連する3-ベンザゼピンファミリーのセロトニン5-HT 2受容体作動薬です。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]具体的には、ロルカセリンの7-クロロ誘導体です。[ 2 ] [ 3 ]この薬は、ロルカセリンよりもセロトニン5-HT 2A受容体作動薬としてはるかに強力であり、セロトニン5-HT 2C受容体に対する選択性ははるかに低いです。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 2005年に初めて記載されました。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

薬理学

薬力学

7-クロロカセリンは、セロトニン5-HT 2A、5-HT 2B、および5-HT 2C受容体の強力な作動薬である。[ 2 ] [ 3 ]そのEC 50ツールチップの半最大有効濃度 値は、セロトニン5-HT 2A受容体では10 nM、 セロトニン5-HT 2B受容体では40 nM 、 セロトニン5-HT 2C受容体では4.0 nMでした。[ 3 ]そのため、この薬は、セロトニン5-HT 2A受容体よりもセロトニン5-HT 2C受容体に対して約2.5倍の選択性を示しただけです。 [2] [3] これは、評価された多数の3-ベンザゼピンの中で最も強力なセロトニン5-HT 2A受容体作動薬であり、最も強力なセロトニン5-HT 2C受容体作動薬の1つでした。[ 3 ]ロルカセリンと比較して、7-クロロロルカセリンはセロトニン5-HT 2A受容体作動薬として約16倍、セロトニン5-HT 2C受容体作動薬として約2倍強力でした。[ 3 ]関連して、約20倍の選択性を示したロルカセリンと比較して、 7-クロロロルカセリンはセロトニン5-HT 2A受容体よりもセロトニン5-HT 2C受容体に対する選択性がはるかに低かったです。 [ 3 ]

この薬はげっ歯類で評価され、ロルカセリンと同等の食欲抑制効果をもたらすが、その効力はロルカセリンよりやや弱いことがわかった。[ 3 ]食欲抑制に加え、ロルカセリンはげっ歯類で幻覚作用の行動的代理因子である頭部けいれん反応を引き起こすことがわかっている。 [ 4 ] [ 5 ]しかし、これはロルカセリンがSB-242084などの選択的セロトニン 5-HT 2C受容体拮抗薬と組み合わせて投与された場合にのみ発生する。[ 4 ] [ 5 ]セロトニン 5-HT 2A受容体活性化の結果として、ロルカセリンは同様に、ヒトで治療量より数倍多い用量で幻覚作用をもたらすことがわかっている。 [ 4 ]この結果、ロルカセリンは米国でスケジュール IVの規制物質に指定されている。[ 6 ]ロルカセリンとは異なり、7-クロロロルカセリンは幻覚作用に関して評価されたことは知られていない。[ 2 ] [ 3 ]

化学

7-クロロロルカセリンは、(1 R )-7,8-ジクロロ-1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1 H -3-ベンザゼピンとしても知られ、置換3-ベンザゼピンであり、ロルカセリンの7-クロロ誘導体である。[ 7 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]ロルカセリンと7-クロロロルカセリンはどちらも環化フェネチルアミンであり、パラクロロアンフェタミン、クロルフェンテルミン、フェンフルラミンなどのアンフェタミン食欲抑制剤の環化類似体と考えられる。[ 7 ] [ 2 ] [ 3 ]

7-クロロロルカセリンは、キラル化合物の( R )-エナンチオマーであり、 ( R )-および( S )-立体異性体のラセミ混合物である。[ 2 ] [ 3 ] ( S )-エナンチオマーとラセミ混合物も強力なセロトニン5-HT 2受容体作動薬であるが、7-クロロロルカセリンよりもセロトニン5-HT 2C受容体に対する効力は低く、選択性が高い。[ 2 ] [ 3 ]ロルカセリンは、7-クロロロルカセリンと同様に、エナンチオ純粋な( R )-エナンチオマーである。[ 2 ] [ 3 ]

合成

7-クロロロルカセリンの化学合成が記載されている。[ 3 ]

歴史

7-クロロロルカセリンは、2005年までにアリーナ・ファーマシューティカルズの大規模なチームによって科学文献に記載されました。 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]食欲抑制剤として最も最適なプロファイルであったため、代わりにロルカセリンが開発対象に選ばれ、7-クロロロルカセリンはそれ以上調査されませんでした。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 8 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c d e f Shah, JH, Hindupur, RM, & N Pati, H. (2015). ベンザゼピンの薬理学的および生物学的活性：概要. Current Bioactive Compounds, 11(3), 170–188. https://doi.org/10.2174/1573407211666150910202200「スミス・ジェフリーとスミス・ブライアンは、一連の3-ベンザゼピンを合成した[134]。これらのベンザゼピンは5-HT2C受容体の調節因子として作用し、強力かつ選択的な5-HT2C受容体作動薬を数多く提供する。h5-HT2C（INIアイソフォーム）、h5-HT2A、およびh5-HT2B受容体におけるこれらの化合物の機能的活性は、一時的にトランスフェクトされたHEK-293細胞における[3H]-ホスホイノシトールのターンオーバーを測定することによって測定される。ロルカセリン（図17）は食欲抑制剤として作用し、セロトニン作動性を有する。これは選択的な5-HT2C受容体作動薬であり、in vivoおよびin vitro試験において、他の関連標的よりも5-HT2Cに対して妥当な選択性を示した。 in vitro試験[135, 136]において、5-HT2C受容体（EC50=39 nM）に対する選択性は、近縁の5-HT2B受容体（EC50=2380 nM）に対する100倍、5-HT2A受容体（EC50=553 nM）に対する17倍であることが示されています。[...] ロルカセリンの7位に置換基を導入すると、5-HT2C受容体に対する効力が増強され、さらに5-HT2Aおよび5-HT2B受容体に対する効力も大幅に増強され、選択性が低下しました。[...]"
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n Smith BM, Smith JM, Tsai JH, Schultz JA, Gilson CA, Estrada SA, et al. (2005年3月). 「肥満治療における強力かつ選択的な5-HT(2C)受容体作動薬としての新しいベンザゼピンの発見とSAR」Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (5): 1467– 1470. doi : 10.1016/j.bmcl.2004.12.080 . PMID  15713408 .
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Smith BM, Smith JM, Tsai JH, Schultz JA, Gilson CA, Estrada SA, et al. (2008年1月). 「肥満治療のための選択的セロトニン5-HT2C受容体作動薬、(1R)-8-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-メチル-1H-3-ベンザゼピン（ロルカセリン）の発見と構造活性相関」. Journal of Medicinal Chemistry . 51 (2): 305– 313. doi : 10.1021/jm0709034 . PMID 18095642 . 
  4. ^ a b c Collins GT, Gerak LR, France CP (2018年11月). 「物質使用障害に対するロルカセリンの行動薬理学および治療的可能性」 . Neuropharmacology . 142 : 63– 71. doi : 10.1016/j.neuropharm.2017.12.023 . PMC 5997497. PMID 29246856. [...] ロルカセリンは5-HT2A受容体にも作用することを示唆する複数の証拠がある。まず、in vitro機能試験では、ロルカセリンはin vitroにおいて5-HT2A受容体よりも5-HT2C受容体に対してわずかに（約19倍）選択的であることが示唆されています（Thomsen et al., 2008; 表1も参照）。このことから、静脈内薬物自己投与を減少させるために必要な用量は、5-HT2A受容体に結合し、おそらく作用を発揮するのに十分な量である可能性が示唆されます。実際、娯楽目的で多剤併用する患者サンプルで評価したところ、最大承認用量である10mg（1日2回投与[BID]）よりわずかに多い用量（20～60mg）で、「ハイ」な感覚や「悪い効果」といった感覚、そして一部の被験者が「幻覚」や「離脱感」「ぼんやり感」と表現した知覚変化が認められました（Shram et al., 2011）。その他の副作用（吐き気、頭痛、めまい、多幸感など）も用量依存的に増加することが確認されており、大部分の被験者（70～100%）が、ロルカセリンの高用量投与後に少なくとも 1 つの副作用を報告しています（Shram et al.、2011）。  
  5. ^ a b Serafine KM, Rice KC, France CP (2015年12月). 「ラットにおけるロルカセリンの直接観察可能な行動効果」 . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 355 (3): 381– 385. doi : 10.1124/jpet.115.228148 . PMC 4658489. PMID 26384326.ロルカセリンを単独で投与した場合、頭部痙攣は誘発されなかったが、5-HT2C受容体選択的拮抗薬SB 242084を前投与したラットでは、ロルカセリンは頭部痙攣を有意に増加させた。5-HT2A受容体作動薬は頭部痙攣を増加させる（Canal and Morgan, 2012）。 [...] ロルカセリンを単独で投与した場合、累積投与量32.0 mg/kgまで頭部痙攣は誘発されませんでした。これらのデータは、経口投与されたロルカセリンが、プロトタイプの5-HT2A受容体選択的作動薬DOIと同様の行動効果（ウェットドッグシェイクや背部収縮など）を示さなかったという以前の報告（Thomsen et al., 2008）と一致しています。[...] ロルカセリンは単独で投与した場合は頭部痙攣を引き起こしませんでしたが、5-HT2A受容体選択的作動薬DOMによって引き起こされる頭部痙攣を減弱させました。[...]  
  6. ^ Tchang BG, Abel B, Zecca C, Saunders KH, Shukla AP (2020年1月). 「肥満治療における塩酸ロルカセリンの最新評価」. Expert Opinion on Pharmacotherapy . 21 (1): 21– 28. doi : 10.1080/14656566.2019.1685496 . PMID 31693425.ロルカセリンは、BMI≥30 kg/m²またはBMI≥27 kg/m²で少なくとも1つの体重関連合併症を有する成人における慢性的な体重管理のための生活習慣改善の補助として、2012年にFDAにより承認されました。ロルカセリンは、治療量を超える経口投与（40mgおよび60mg）により、娯楽目的の薬物使用者において、陽性対照群であるゾルピデムおよびケタミンと同様の程度の多幸感および幻覚を生じたため、スケジュールIV規制薬物に指定されています。しかしながら、肥満患者を対象とした4週間から2年間の治療期間を経た臨床試験では、ロルカセリンを40mgまで投与した後の多幸感および幻覚の発現率は1%未満でした[9]。24時間以内に乱用可能性を評価した短期試験では、40mgから治療量を超える投与量で悪影響が認められました[41]。 
  7. ^ a b "(5R)-7,8-ジクロロ-5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン" . PubChem . 2025年10月13日閲覧。
  8. ^ Redman LM, Ravussin E (2010年12月). 「肥満治療におけるロルカセリン」 . Drugs of Today . 46 (12): 901– 910. doi : 10.1358/dot.2010.46.12.1556433 . PMC 3773535. PMID 21589947 .  
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