ACD856
TrkAおよびTrkBの正の調節因子

医薬品化合物
ACD856
臨床データ
その他の名前ACD-856

投与経路		口頭[1] [2]
薬物クラストロポミオシン受容体キナーゼ TrkA、TrkB、TrkC の正のアロステリックモジュレーター[1] [3] [2] [4]
薬物動態データ
消失半減期約19 時間[5]

ACD856（ACD-856）は、トロポミオシン受容体キナーゼ TrkA、TrkB、TrkCの 陽性アロステリックモジュレーターであり、アルツハイマー病、うつ病、睡眠障害、外傷性脳損傷の治療薬として開発中です。[1] [3] [2] [5] [6] [4]経口摂取します。[1] [2]

薬理学

この薬は、トロポミオシン受容体キナーゼ TrkA、TrkB、TrkCをEC 50で増強する。ツールチップの半最大有効濃度値はそれぞれ382  nM、295  nM、約330  nMである。[2] [4] TrkAおよびTrkBの正のアロステリックモジュレーターとして、ACD856は脳由来神経栄養因子（BDNF）および神経成長因子（NGF）の効果を増強する。[6] [2] [7]

ACD856は、トロポミオシン受容体キナーゼに加えて、インスリン様成長因子1受容体（IGF1R）や線維芽細胞増殖因子受容体1 （FGFR1）など、他の特定の受容体チロシンキナーゼに対しても同様に強力な正のアロステリックモジュレーターである。[4]しかし、IGF1RとFGFR1に対するその効力は、TrkA、TrkB、TrkCに対する効力よりもはるかに低かった。[4]

動物実験では、ACD856はスコポラミンやジゾシルピン（MK-801）誘発性記憶障害を回復させ、加齢に伴う記憶障害を改善し、持続的な抗うつ薬のような作用を示すことが分かっています。[5] [2] [7] [8] [4]また、神経保護作用を持つことも報告されています。[5] [7]

ヒトにおいて、この薬は血液脳関門を通過し、用量依存的に脳波パラメータの変化を引き起こすことが示されている。[5] [2] [9]前臨床研究および第1相臨床試験において、忍容性または安全性に関する重大な懸念は確認されていない。[10]この薬の臨床薬物動態は特徴付けられており、その消失半減期は約19時間である。[5] [11] [9]  

化学

ACD856の化学構造は2024年現在まだ明らかにされていないが、その前身であるポナズリル（ACD855）の構造は知られており、ポナズリルとACD856はどちらもトリアジントリオンとして記載されている。[5] [7]

歴史

これは、25,000の化合物のハイスループットスクリーニングを用いて発見されました 。[5] [2] [4] トルトラズリルとポナズリル（ACD855）という2つの獣医用 抗寄生虫薬は、2013年にこのスクリーニングでTrk増強活性を有することが確認されました。 [2] [5] [4] ACD856は、これらの化合物の構造最適化によって得られました。 [2] [5]ポナズリルの場合、この薬は消失半減期が長すぎるため、ヒトでの使用に向けて開発するには不可能だと言われていました。[11] ACD856は、 2021年に初めて科学文献に記載されました。[4] [12]

臨床試験

2024年5月現在、ACD856はアルツハイマー病を対象とした第1相 臨床試験中であり、うつ病、睡眠障害、外傷性脳損傷を対象とした前臨床開発段階にあります。 [1] [3] [2] 2つの第1相試験が完了しています。[10]アルツハイマー病を対象とした第2相臨床試験は、2024年5月現在計画されています。 [1]この薬は、AlzeCure Pharma ABによって開発されています。[1] [3] [2]

参考文献

  1. ^ abcdefg "ACD 856". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 2024年5月17日. 2024年10月23日閲覧。
  2. ^ abcdefghijklm 「ACD856」。アルツフォーラム。 2023 年 12 月 19 日。2024 年10 月 23 日に取得。
  3. ^ abcd 「SynapseでACD-856の最新情報を掘り下げる」Synapse、2024年10月12日。 2024年10月23日閲覧。
  4. ^ abcdefghi Dahlström M, Madjid N, Nordvall G, Halldin MM, Vazquez-Juarez E, Lindskog M, et al. (2021年7月). 「認知機能障害の治療における神経栄養因子受容体の新規ポジティブアロステリックモジュレーターの同定」. Cells . 10 (8): 1871. doi : 10.3390/cells10081871 . PMC 8391421. PMID  34440640 . 
  5. ^ abcdefghij フォーセル P、パラド フェルナンデス C、ニルソン B、サンディン J、ノードヴァル G、セーゲルダール M (2024 年 7 月)。 「アルツハイマー病治療のためのTrk受容体のポジティブアロステリックモジュレーター」。医薬品。17 (8): 997.土井: 10.3390/ph17080997。PMC 11357672。PMID  39204102。 
  6. ^ ab Wang D, Lang ZC, Wei SN, Wang W, Zhang H (2024年5月2日). 「神経変性疾患治療における脳由来神経栄養因子の標的化：レビュー」. Neuroprotection . 2 (2). Wiley: 67–78 . doi : 10.1002/nep3.43 . ISSN  2770-7296. ACD856は、すべてのTrk受容体に正の影響を与え、そのキナーゼ活性を増強する革新的なアロステリックモジュレーターです。その後、BDNFまたは神経成長因子（NGF）の神経細胞の生存、機能、およびシナプス可塑性に対する効果を増強します。終了した第I相試験では、ACD856が血液脳関門を通過し、良好な安全性で用量依存的な治療関連変化を定量的脳波パラメータに誘導することが示されました。141,142
  7. ^ abcd Parrado Fernandez C, Juric S, Backlund M, Dahlström M, Madjid N, Lidell V, et al. (2023年7月). 「アルツハイマー病における認知機能障害の治療におけるTrk受容体の正のアロステリックモジュレーターであるトリアジントリオンACD856の神経保護作用および疾患修飾作用」. International Journal of Molecular Sciences . 24 (13) 11159. doi : 10.3390/ijms241311159 . PMC 10342804. PMID  37446337 . 
  8. ^ Madjid N, Lidell V, Nordvall G, Lindskog M, Ögren SO, Forsell P, et al. (2023年8月). 「Trk受容体を介したシグナル伝達における新規ポジティブアロステリックモジュレーターの抗うつ効果 - 潜在的な治療コンセプトか？」Psychopharmacology . 240 (8): 1789– 1804. doi :10.1007/s00213-023-06410-x. PMC 10349764. PMID  37394539 . 
  9. ^ ab Önnestam K, Nilsson B, Rother M, Rein-Hedin E, Bylund J, Anderer P, et al. (2023). 「Trk受容体の新規ポジティブアロステリックモジュレーターであるACD856の健常者における複数回投与後の安全性、忍容性、薬物動態、および定量的脳波測定評価」アルツハイマー病予防ジャーナル. 10 (4): 778– 789. doi :10.14283/jpad.2023.89. PMID  37874100.
  10. ^ ab Nordvall G, Forsell P, Sandin J (2022年10月). 「神経栄養因子標的治療薬：認知機能などへの入り口となるか？」Drug Discovery Today . 27 (10) 103318. doi : 10.1016/j.drudis.2022.07.003 . PMID  35850433.
  11. ^ ab Nilsson B, Bylund J, Halldin MM, Rother M, Rein-Hedin E, Önnestam K, et al. (2024年5月). 「Trk受容体の新規ポジティブアロステリックモジュレーターACD856の健常者における単回漸増投与：安全性と薬物動態」. European Journal of Clinical Pharmacology . 80 (5): 717– 727. doi :10.1007/s00228-024-03645-1. PMC 11001683. PMID 38353689  . 
  12. ^ Nordvall G, Madjid N, Backlund M, Halldin M, Rother M, Nilsson B, et al. (2021). 「ACD856：アルツハイマー病治療のための臨床開発におけるTrkシグナル伝達の新規ポジティブアロステリックモジュレーター」. Alzheimer's & Dementia . 17 (S9) e057730. Wiley. doi : 10.1002/alz.057730 . ISSN  1552-5260.
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