リゾホスファチジン酸ホスファターゼ6型
Protein-coding gene in the species Homo sapiens

ACP6
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスACP6、ACPL1、LPAP、PACPL1、酸性ホスファターゼ6、リゾホスファチジン
外部IDオミム：611471; MGI : 1931010;ホモロジーン: 41128;ジーンカード：ACP6; OMA :ACP6 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

51205

66659

アンサンブル

ENSG00000162836

ENSMUSG00000028093

ユニプロット

Q9NPH0

Q8BP40

RefSeq (mRNA)

NM_016361
NM_001323625

NM_019800

RefSeq（タンパク質）

NP_001310554
NP_057445

NP_062774

場所（UCSC）1 章: 147.63 – 147.67 Mb3章: 97.07 – 97.08 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

リゾホスファチジン酸ホスファターゼ6型は、ヒトではACP6遺伝子によってコードされている酸性ホスファターゼ 酵素である。[5] [6]

低pHではホスホモノエステラーゼとして作用する。[7]リゾホスファチジン酸（LPA）をそれぞれのモノアシルグリセロールに加水分解し、その過程で遊離リン酸基を放出する。[8]この酵素は、ミリスチン酸-LPA（炭素鎖14個）、オレイン酸-LPA（炭素鎖18個、不飽和炭素間結合1個）、ラウリン酸-LPA（炭素鎖12個）、またはパルミチン酸-LPA（炭素鎖16個）に対して高い活性を示す。基質がステアリン酸-LPA（炭素鎖18個）の場合、酵素の活性は低下する。[9]ホスファチジン酸もリゾホスファチジン酸ホスファターゼによって加水分解されるが、その速度は著しく低い。2番目の脂肪鎖が付加されるため、活性部位への適合が非常に困難になる。[10]

LPAは、生体内および試験管内細胞の両方において、健康な細胞の成長、生存、そして血管新生促進因子として不可欠です。リゾホスファチジン酸ホスファターゼの濃度バランスの崩れは、しばしばLPA濃度バランスの崩れにつながり、代謝障害を引き起こし、女性においては卵巣がんにつながる可能性があります。 [11] [12] [13]

構造

リゾホスファチジン酸ホスファターゼの空間充填モデル。充填された溶媒チャネルを描いている。画像は4JOCから生成。[14]

リゾホスファチジン酸ホスファターゼは2つのドメインからなるモノマーである。 1つのドメインは酵素のキャップとして機能し、もう1つは酵素本体を構成する。酵素は、片側に2つの（α）アルファヘリックス、中央に7つの（β）ベータシート、反対側にさらに2つのαヘリックスを有する。 [14] 2つのドメイン間のスペースは、大きな基質ポケット、および水分子が移動できるチャネルとして機能する。[14] このチャネルは、水分子を活性部位に導く親水性残基で裏打ちされており、そこで末端の水分子はAsp -335残基と相互作用して活性化される。これがリン酸基への結合形成を触媒する。 リゾホスファチジン酸ホスファターゼには、2つのジスルフィド結合もある。1つはα12とα4を結合し、もう1つはβ7ストランド端のターンに結合する。ポケットの解析により、活性部位のポケットには1つの長い脂肪酸鎖を収容できるスペースはあるが、2つの脂肪鎖を収容できるスペースはないことが示され、この酵素がLPAを強く好むことを裏付けている。[14]

酵素の活性部位は、ポケット内の残基と基質との間の極性接触を示している。画像は4JOCから生成。[14]

リゾホスファチジン酸ホスファターゼの活性部位には、リン酸基と水酸基を安定化するために必要な6つの主要な残基があります。これらの残基は、 Arg -58、His -59、Arg-62、Arg-168、His-334、Asp -335です。基質ポケットにLPA分子がある結晶構造はありませんが、マロン酸がある結晶構造は、LPAのリン酸基と水酸基を安定化するカルボニル基と酵素残基との間の水素結合を示しています。活性部位では、リン酸基はArg-58、Arg-62、Arg-168、およびHis-334によって安定化されています。ヒスチジン残基からのプロトン化されたイミダゾール環上のグアニジニウム基と水素です。 [14]これらの残基のいずれかがアラニンに変異すると、酵素の触媒活性が大幅に低下しました。これは、活性部位がリン酸基を保持するためにこの「爪」を必要とし、アスパラギン酸残基が水分子を活性化し、ヒスチジン残基がアルコール形成に必要なプロトンを供給することが必要であることを示す証拠です。水チャネルの入り口にある残基をロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンといったよりかさ高い残基に変異させると、酵素はLPAを加水分解できなくなりました。これは、チャネルを通して溶媒から供給される水が活性部位で求核剤として作用するという、提案されているメカニズムをさらに裏付けています。 [14]

機構

リゾホスファチジン酸ホスファターゼによるLPAの加水分解の提案されたメカニズム[14]

リゾホスファチジン酸ホスファターゼは、他のホスホモノエステラーゼと非常によく似た反応機構を有する。大きな違いの一つは、この酵素が低pHで最も効率的に目的の加水分解を行う能力である。[15]低pHでは、すべてのアルギニンとヒスチジンがプロトン化された状態にある。これにより、Arg58、Arg62、Arg168、およびHis334が活性部位のリン酸基と水酸基を安定化することができる。アスパラギン酸側鎖のpKaは約4である。酸性環境では、この残基は容易にプロトンを放出するが、側鎖が脱プロトン化されている場合は水からプロトンを奪い、リン酸基への水酸基攻撃を触媒する。ヒスチジン残基の脱プロトン化とアスパラギン酸残基のプロトン化の直後に、ヒスチジン残基はアスパラギン酸残基を脱プロトン化し、酵素が再びLPAを加水分解する準備を整えます。[14]

関数

リゾホスファチジン酸ホスファターゼには複数の役割があります。リゾホスファチジン酸ホスファターゼは体全体に広く存在し、特に腎臓、心臓、小腸、筋肉、肝臓に多く存在しますが、ミトコンドリアにおける脂質代謝を制御している可能性が示唆されています。[16]

もう一つの機能は、細胞内のGタンパク質共役受容体へのメッセンジャーとして機能するLPAの濃度を制御することです。これらのLPAは、細胞の成長、増殖、筋収縮、創傷治癒など、様々なシグナル伝達を担っています。 [17]この役割のため、リゾホスファチジン酸ホスファターゼの濃度の不均衡は、しばしばいくつかの代謝性疾患を引き起こす可能性があります。[8]

リゾホスファチジン酸ホスファターゼは、細胞がリン酸飢餓状態になった際にリゾホスファチジン酸を分解する役割も担っています。これらの酵素はLPAを分解し、リン酸基を放出します。これにより、リン脂質とホスファチジン酸の産生が停止し、細胞増殖プロセスの終了を知らせます。[18]

疾患の関連性

不規則な LPA レベルによって引き起こされ、酵素活性の増加を示す疾患の 2 つの例として、卵巣がんとゴーシェ病があります。

卵巣がん

リゾホスファチジン酸ホスファターゼ活性は、細胞表面のLPAの不規則なレベルを検出し、定量化するために使用されます。[12] LPAは、細胞運動、細胞増殖、細胞生存を促進する受容体活性メディエーターです。[11] [13]癌性卵巣細胞では、細胞表面のLPA濃度が上昇しているという明確な証拠があります。これらのLPAは細胞表面から血流に漏れ出します。血中の高レベルのLPAは、腫瘍マーカーとして使用されます。これらの細胞クラスターでは、リゾホスファチジン酸ホスファターゼ活性は通常の細胞よりも高くなっています。これは、卵巣癌細胞によって分泌および合成されるLPAのレベルが大幅に増加したことに起因する可能性があります。これは、酵素と基質の濃度の不均衡によって引き起こされる癌細胞の過激な行動と制御不能な増殖を説明するのに役立ちます。そのため、LPAカスケードシグナル伝達を効果的にオフにすることができなくなります。[11] [19]卵巣癌細胞の増殖に対処し治療する方法の一つは、細胞表面のリゾホスファチジン酸ホスファターゼの濃度を高め、細胞にラジカル行動を進行させる信号を送るLPAの量を減少させることである。[20]

ゴーシェ病

ゴーシェ病は、リゾホスファチジン酸ホスファターゼの濃度が不規則に上昇する疾患です。患者の血液中のリゾホスファチジン酸ホスファターゼ濃度と酵素活性の上昇は、ゴーシェ病の診断を補助するために用いられます。活性上昇は、血清中のLPAの過剰に起因すると考えられます。ゴーシェ病は、体組織および骨髄におけるグルコスフィンゴ脂質の蓄積によって引き起こされます。LPAはスフィンゴ脂質の前駆体であるため、リゾホスファチジン酸ホスファターゼはゴーシェ病につながる不均衡の直接的な原因ではありませんが、その活性は病気の診断を補助するために用いられます。ゴーシェ病患者において酵素活性の上昇が認められているにもかかわらず、酵素と病気の進行との間に明確な関連性は認められていないことに留意することが重要です。[21]

相互作用

ACP6はインテグリン結合キナーゼと相互作用することが示されている。[22]

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000162836 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000028093 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Takayama I, Daigo Y, Ward SM, Sanders KM, Walker RL, Horowitz B, Yamanaka T, Fujino MA (2002年6月). 「酸性ホスファターゼファミリーメンバーをコードするヒトおよびマウスの新規遺伝子とW/W(V)マウス空腸におけるそのダウンレギュレーション」. Gut . 50 (6): 790–6 . doi :10.1136/gut.50.6.790. PMC 1773242. PMID  12010880 . 
  6. ^ 「Entrez Gene: ACP6 酸性ホスファターゼ 6、リゾホスファチジン酸」。
  7. ^ 「酸性ホスホターゼ」.米国国立衛生研究所. 2016年5月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月24日閲覧。
  8. ^ ab 安藤 剛志、石黒 秀、桑原 雄三、木村 正之、三井 明、呉原 秀、杉戸 暢、友田 健、森 亮、高島 暢、小川 亮、藤井 雄三 (2006年6月). 「食道扁平上皮癌患者におけるACP6発現は生存率低下の独立した予後因子である」. Oncology Reports . 15 (6): 1551– 1555. doi : 10.3892/or.15.6.1551 . PMID  16685394.
  9. ^ レディVS、ラオDK、ラジャセカランR (2010年4月)。 「シロイヌナズナ由来のリゾホスファチジン酸ホスファターゼの機能特性評価」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子および細胞生物学。1801 (4): 455–461 . doi :10.1016/j.bbalip.2009.12.005。PMID  20045079。
  10. ^ 広山 正之、竹縄 剛志 (1998年12月). 「リゾホスファチジン酸特異的ホスファターゼの精製と特性解析」. The Biochemical Journal . 336 (Pt 2): 483–9 . doi :10.1042/bj3360483. PMC 1219894. PMID 9820827  . 
  11. ^ abc Fang X, Schummer M, Mao M, Yu S, Tabassam FH, Swaby R, Hasegawa Y, Tanyi JL, LaPushin R, Eder A, Jaffe R, Erickson J, Mills GB (2002). 「リゾホスファチジン酸は卵巣癌における生理活性メディエーターである」. Biochim. Biophys. Acta . 1582 ( 1–3 ): 257–64 . doi :10.1016/S1388-1981(02)00179-8. PMID  12069836.
  12. ^ ab Luquain C, Singh A, Wang L, Natarajan V, Morris AJ (2003年10月). 「卵巣癌細胞におけるアゴニスト刺激によるリゾホスファチジン酸合成におけるホスホリパーゼDの役割」. Journal of Lipid Research . 44 (10): 1963– 1975. doi : 10.1194/jlr.M300188-JLR200 . PMID  12837850.
  13. ^ ab Luquain C, Sciorra VA, Morris AJ (2003年7月). 「リゾホスファチジン酸シグナル伝達：小さな脂質が大きな働きをする仕組み」. Trends in Biochemical Sciences . 28 (7): 377– 383. doi : 10.1016/S0968-0004(03)00139-7 . PMID  12878005.
  14. ^ abcdefghi PDB : 4JOC ​; Li J, Dong Y, Lü X, Wang L, Peng W, Zhang XC, Rao Z (2013年7月). 「ヒトリゾホスファチジン酸ホスファターゼ6型の結晶構造と生化学的研究」. Protein & Cell . 4 (7): 548– 61. doi :10.1007/s13238-013-3031-z. PMC 4875511. PMID  23807634 . 
  15. ^ Makowska W (2001年5月). 「ワルシャワ医科大学耳鼻咽喉科記録における頸部嚢胞の点状腫瘍の細胞学的評価」. Otolaryngologia Polska. ポーランド耳鼻咽喉科. 29 (5): 66– 72. PMID  1187150.
  16. ^ 広山 正之、竹縄 剛志 (1999年10月). 「ミトコンドリア脂質生合成の制御に関与するヒトリゾホスファチジン酸ホスファターゼをコードするcDNAの単離」. The Journal of Biological Chemistry . 274 (41): 29172– 29180. doi : 10.1074/jbc.274.41.29172 . PMID  10506173.
  17. ^ Mills GB, Moolenaar WH (2003年8月). 「がんにおけるリゾホスファチジン酸の新たな役割」. Nature Reviews. Cancer . 3 (8): 582–91 . doi :10.1038/nrc1143. PMID  12894246. S2CID  29079135.
  18. ^ Reddy VS, Singh AK, Rajasekharan R (2008年4月). 「サッカロミセス・セレビシエPHM8遺伝子は可溶性マグネシウム依存性リゾホスファチジン酸ホスファターゼをコードする」. The Journal of Biological Chemistry . 283 (14): 8846– 8854. doi : 10.1074/jbc.M706752200 . PMID  18234677.
  19. ^ Tanyi JL, Hasegawa Y, Lapushin R, Morris AJ, Wolf JK, Berchuck A, Lu K, Smith DI, Kalli K, Hartmann LC, McCune K, Fishman D, Broaddus R, Cheng KW, Atkinson EN, Yamal JM, Bast RC, Felix EA, Newman RA, Mills GB (2003年9月). 「卵巣癌におけるリゾホスファチジン酸蓄積における脂質リン酸ホスファターゼ-1レベル低下の役割」. Clinical Cancer Research . 9 (10 Pt 1): 3534– 3545. PMID  14506139.
  20. ^ 今井 明、古井 剛、玉谷 剛、Mills GB (2000年9月). 「ゴナドトロピン放出ホルモン応答性ホスファターゼは卵巣癌細胞の細胞膜内でリゾホスファチジン酸を加水分解する」.臨床内分泌代謝学ジャーナル. 85 (9): 3370– 3375. doi : 10.1210/jcem.85.9.6793 . PMID  10999836.
  21. ^ Robinson DB, Glew RH (1980年3月). 「ゴーシェ病における酸性ホスファターゼ」(PDF) .臨床化学. 26 (3): 371– 382. doi :10.1093/clinchem/26.3.371. PMID  6988111.
  22. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). 「質量分析法によるヒトタンパク質間相互作用の大規模マッピング」. Molecular Systems Biology . 3 (1): 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948 . PMID  17353931 . 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lysophosphatidic_acid_phosphatase_type_6&oldid=1301017646"