AGR2
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
AGR2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスAGR2、AG2、GOB-4、HAG-2、HEL-S-116、PDIA17、XAG-2、前方勾配2、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーメンバー、AG-2、HPC8
外部IDオミム：606358; MGI : 1344405;ホモロジーン: 4674;ジーンカード：AGR2; OMA :AGR2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10551

23795

アンサンブル

ENSG00000106541

ENSMUSG00000020581

ユニプロット

O95994

O88312

RefSeq (mRNA)

NM_006408

NM_011783

RefSeq（タンパク質）

NP_006399

NP_035913

場所（UCSC）7章: 16.79 – 16.83 Mb12章: 36.04 – 36.05 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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前方勾配タンパク質2ホモログ（AGR-2）は、分泌セメント腺タンパク質XAG-2ホモログとも呼ばれ、ヒトではAGR2遺伝子によってコードされるタンパク質です。前方勾配ホモログ2は、もともとアフリカツメガエルで発見されました。[5]アフリカツメガエルではAGR2はセメント腺の分化に役割を果たしますが、[6]ヒトの癌細胞株では、AGR2の高レベルがp53応答のダウンレギュレーション、[7]細胞遊走、および細胞形質転換と相関しています。[8]しかし、AGR2が成長と増殖を抑制する可能性があるという観察結果もあります。[9]

発見のアフリカツメガエル

アフリカツメガエル前方勾配遺伝子（XAG-1、XAG-2、XAG-3）は、異なる齢の胚の解剖を通じて発見されました。[10]これらは、後期原腸胚の背側外胚葉の前部領域で発現します。[10] [11] XAG-2の発現は背側外胚葉の前部領域に集まり、この領域はセメント腺原基に対応します。[12] その後、アフリカツメガエルでは他の多くの相同タンパク質が発見されました。

組織分布

AGR2はXAG-2のヒトホモログです。肺、胃、結腸、前立腺、小腸など、粘液を分泌する組織や内分泌器官として機能する組織で強く発現しています。[13] [14] AGR2のタンパク質発現は、アンドロゲンとエストロゲンの両方によって制御されることが示されています。[9] [15]

構造と機能

AGR2はタンパク質ジスルフィドイソメラーゼであり、酸化還元反応のための単一のCXXS活性ドメインモチーフを有する。[16] [17] AGR2は腸管ムチンなどの基質に混合ジスルフィドを形成する。AGR2はチオレドキシン様ドメインを介してムチン2と相互作用し、MUC2のシステイン残基とヘテロジスルフィド結合を形成する。[18] AGR2はタンパク質フォールディングに関与すると示唆されており、KDELおよびKVEL小胞体保持配列に類似したKTEL C末端モチーフを有する。[19]

臨床的意義

Agr2は、遺伝子変異が頻繁に起こる染色体7p21に位置している。[20]エストロゲン受容体陽性乳がん細胞で初めて同定された。[14]その後の研究では、食道、膵臓、前立腺の腺がんにおいてAGR2の発現レベルが上昇していることが示された。バレット食道では、Agr2の発現レベルは正常食道上皮と比較して70倍以上上昇している。[21]したがって、このタンパク質だけで、食道腺がんに関連するバレット食道と正常食道を区別するのに十分である。[22]

AGR2の発現レベルは癌種によって異なり、乳癌ではAGR2発現レベルが高いほど生存率が低いことが知られています。[23] AGR2発現レベルは、前癌組織であるバレット食道 で上昇しています。AGR2は前立腺癌にも関連していますが、AGR2レベルが低いほどグリーソン病のグレードが高くなります。[24]

様々な癌におけるAGR2の上方制御とは対照的に、AGR2の下方制御は炎症性腸疾患、そしてクローン病および潰瘍性大腸炎のリスク増加と関連している。これは、AGR2が上皮バリア機能の維持に重要であることを示唆しており、これはAGR2プロモーターを活性化できるFOXA1およびFOXA2分子（上皮杯細胞転写因子）によってサポートされている。[25]

乳癌

乳がんにおいて、AGR2とエストロゲン（ER）の発現は正の相関関係にあります。乳がん患者の約70%は、ERおよびプロゲステロン受容体（PgR）を高発現する乳がん細胞を有しています。これらの患者は通常、内分泌療法で治療されます。タモキシフェンは、エストラジオールの受容体への結合を阻害し、ER陽性乳がんの標準治療薬です。しかし、約3分の1の患者はこの治療に反応を示しません[26]。 その一因として、AGR2の上昇が考えられます。

ERα陽性乳がん患者において、AGR2発現レベルが高いことと治療成績が悪いことには正の相関関係がある。[27] [28] Agr2 mRNA発現は、タモキシフェン補助療法に対する反応を示すin vitroおよびin vivo研究において上昇していることから、AGR2はタモキシフェンに対するアゴニスト効果を発揮する可能性が高い。[27] [29] そのため、AGR2は、この療法を受けるER陽性乳がん患者を選択する際に、予測バイオマーカーとなる可能性がある。[30] Agr2 mRNAレベルはタモキシフェン療法への反応と相関している が、AGR2タンパク質レベルとこの療法との統計的関連はまだ示されていない。アナストロゾールとフルベストラントを用いた併用療法は、 ERがAgr2プロモーターに結合するのを阻害することが示されており、この療法を受けた患者の予後が改善した。これは、腫瘍におけるAGR2発現が減少したためと考えられる。[31] [信頼できない医学的情報源]

AGR2が癌においてどのような働きをするのかは十分に解明されていない。乳癌において、HSP90は、フォールディングされていないタンパク質が過剰に存在する場合に腫瘍細胞で発現する分子シャペロンであり、その共シャペロンがAGR2の発現を誘導することが報告されている[32] [33]。そのため、AGR2は小胞体によってタンパク質のフォールディングを補助し、タンパク質毒性ストレスを軽減するために利用されている可能性がある。AGR2は、細胞全体のタンパク質およびmRNAレベルの調節にも関与している可能性がある。妊娠後期および授乳期には、乳タンパク質が産生される際にAGR2レベルがピークに達し、乳腺特異的Agr2ノックアウトマウスでは乳タンパク質mRNAの発現が低下した[34] 。

前立腺がん

AGR2は前立腺癌患者において比較的高いレベルで発現している。尿沈渣検査では、Agr2転写産物レベルの上昇が確認された。[9]骨髄微小環境で培養された転移性前立腺癌細胞ではAGR2の発現が増加しており、高レベルのAgr2 mRNAが検出されたことから、AGR2は前立腺癌細胞の骨転移に必要であることが示唆されている。[35] しかし、転移病変におけるAGR2転写産物レベルは原発巣と比較して低かった。[24]前立腺癌の再発リスクは、AGR2レベルの相対的な低さと関連している。[24]

AGR2 を遺伝子ノックダウンにより枯渇させると、細胞周期の G0/G1 期にある前立腺癌細胞株が蓄積することが示され、AGR の強制発現は細胞増殖の増加につながった。[36] AGR2 は細胞接着に関与していることが判明した。Agr2をサイレンシングした前立腺癌細胞は、フィブロネクチンとの関連性が大きく低下し、インテグリンの発現が失われ、腫瘍細胞の遊走が減少した。[35]これらの研究に加えて、AGR2 はバイオインフォマティクス解析において MRI での前立腺腫瘍の可視性と一貫して関連する遺伝子セットの 1 つであり、解析により、より可視的な腫瘍ほど、より攻撃的な遺伝的特徴を有していることが判明した。[37]この研究では、細胞 - ECM相互作用に関与する遺伝子がMRI で可視となる攻撃的な腫瘍で変化していることも判明し、[37] AGR2が細胞接着およびインテグリンシグナル伝達に関連

膵臓癌

AGR2 mRNAは、膵臓腫瘍および癌細胞株の前癌病変および腫瘍細胞において増加していることが発見されました。 [38]低分子干渉RNAおよび短鎖ヘアピンRNAによるAGR2の一時的なサイレンシングは、細胞増殖および浸潤を著しく減少させ、膵臓癌細胞株におけるin vitroでのゲムシタビン治療の効果を高めました。[38] [39] これは、AGR2が膵臓癌細胞の生存を助け、膵臓癌に対する化学療法から腫瘍を保護することを示唆しています。膵臓癌は治療抵抗性が高いことが広く認識されており、5年生存率は極めて低いため、これは非常に重要です。

タンパク質相互作用

AGR2タンパク質は、転移形成に関連するC4.4AおよびDAG-1タンパク質と相互作用することが実証されています。これらの膜貫通タンパク質は、癌細胞と正常細胞間の細胞およびマトリックス相互作用に関与しているためです。[40] AGR2は、 DNA損傷後のリン酸化を防ぐことでp53の活性を抑制することができます。[7] AGR2は、核内で腫瘍抑制因子であるレプチンに結合することが示されている。 [41]

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