自己免疫調節因子
エア
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスAIRE、AIRE1、APECED、APS1、APSI、PGA1、自己免疫調節因子
外部IDオミム: 607358 ; MGI : 1338803 ;ホモロジーン: 327 ;ジーンカード：AIR ; OMA : AIRE - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

326

11634

アンサンブル

ENSG00000160224

ENSMUSG00000000731

ユニプロット

O43918

Q9Z0E3

RefSeq (mRNA)

NM_000383 NM_000658 NM_000659

RefSeq（タンパク質）

NP_000374

場所（UCSC）21章: 44.29 – 44.3 Mb10章: 77.87 – 77.88 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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自己免疫調節因子（AIRE）は、ヒトではAIRE遺伝子によってコードされるタンパク質です。[ 5 ] [ 6 ]これは、染色体21q22.3に位置する13 kbpの遺伝子で、545個のアミノ酸をコードしています。[ 7 ] AIREは胸腺の髄質（内側部分）で発現する転写因子です。自己免疫疾患を引き起こす可能性のある自己反応性T細胞を排除するメカニズムの一部です。AIREはT細胞を体全体の正常で健康なタンパク質にさらし、それらのタンパク質に反応するT細胞を破壊します。

各T細胞は、抗原提示細胞によって主要組織適合抗原複合体（MHC）分子と複合体として提示されると、特定の抗原を認識します。この認識は、細胞表面に発現しているT細胞受容体によって行われます。T細胞受容体は、ランダムにシャッフルされた遺伝子セグメントによって生成され、それぞれが独自の抗原特異性を持つ非常に多様なT細胞集団を形成します。したがって、体内のタンパク質を認識する受容体を持つT細胞は、胸腺内にいる間に排除される必要があります。AIREの作用により、髄質胸腺上皮細胞（mTEC）は体の他の場所から主要なタンパク質（組織限定抗原、TRA）を発現し、それらのタンパク質に反応するT細胞は細胞死（アポトーシス）によって排除されます。このように、AIREは自己認識T細胞の負の選択を促進します。 [ 8 ] AIREに欠陥があると、体内で正常に生成される抗原を認識するT細胞が胸腺から出て循環血中に入る可能性があります。これは、さまざまな自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。

この遺伝子は、1997年にAaltonenらとNagamineらという2つの独立した研究グループによって初めて報告されました。彼らはヒト染色体21q22.3からこの遺伝子を単離・クローニングすることに成功しました。彼らの研究により、AIRE遺伝子の変異が自己免疫性多腺性症候群I型の病因となることが示されました。 [ 6 ] [ 5 ] [ 9 ] AIREタンパク質に関するさらなる知見は、2000年にHeinoらによって提供されました。彼らは免疫組織化学を用いて、AIREタンパク質が主に胸腺髄質上皮細胞で発現していることを示しました。[ 10 ]

関数

胸腺において、自己免疫制御因子（AIRE）は、臓器特異的な多様な遺伝子の転写を誘導し、通常は末梢組織に限定されているタンパク質の産生を引き起こします。この異所性発現は「免疫学的自己影」を形成し、発達中のT細胞を末梢抗原に曝露することで、自己反応性T細胞の負の選択を促進し、中枢性寛容を促進します。この発見は、ダイアン・マティス研究室（免疫学者マーク・アンダーソンを含む）と、エイドリアン・リストンが本研究を主導した クリストファー・グッドナウ研究室の研究者たちの共同研究によって達成されました。

研究によると、AIRE は二次リンパ組織の間質細胞のサブセットでも発現しているが、これらの細胞は髄質胸腺上皮細胞とは異なる組織限定抗原のセットを発現している。[ 11 ] [ 12 ]自己抗原に強く結合する自己反応性T 細胞が胸腺で排除されることが重要である (負の選択のプロセスによって)。そうしないと、後でそれらの T 細胞が対応する自己抗原に遭遇して結合し、自己免疫反応を開始する可能性がある。そのため、胸腺での AIRE による非局所性タンパク質の発現は、胸腺に通常存在しない抗原に結合する自己反応性T 細胞の排除を促進することで、自己免疫の脅威を軽減する。さらに、AIRE は二次リンパ組織に存在する間質細胞集団で発現しているが、これらの細胞は mTEC とは異なる TRA セットを発現していることが判明している。[ 13 ]

ノックアウトマウスの研究では、AIREは胸腺における自己抗原の完全なスペクトルの転写を開始することで機能することが実証されています。[ 11 ]この発現により、成熟中の胸腺細胞は末梢臓器に対して寛容になり、自己免疫疾患を回避できます。[ 12 ]

AIRE遺伝子は他の多くの組織でも発現している。[ 14 ] AIRE遺伝子はマウスの樹状細胞の33D1+サブセットおよびヒトの樹状細胞でも発現している。 [ 15 ]

構造

AIREは、クロマチンに結合して遺伝子転写の調節因子として働くことができるマルチドメイン構造からなる。AIREの具体的な構成は、カスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）、核局在シグナル（NLS）、SANDドメイン、および2つの植物ホメオドメイン（PHD）フィンガーを含む。[ 16 ] SANDドメインはアミノ酸鎖の中央（aa 180-280）に位置し、AIREとDNAのリン酸基との結合を仲介する。 [ 17 ]このドメインのもう1つの潜在的な役割は、AIREを異種タンパク質に固定することである。[ 18 ] AIREのC末端にある2つのシステインに富むPHDフィンガードメインはPHD1（aa 299-340）とPHD2（aa 434-475）であり、これらはプロリンに富むアミノ酸領域によって分けられている。[ 19 ]これらのフィンガードメインは、ヒストンH3末端のメチル化度合いを介してクロマチンマークを読み取る役割を果たします。より具体的には、PHD1はH3末端の非メチル化をエピジェネティックマークとして認識することができます。[ 20 ]

両方のPHDフィンガーが示されたAIREタンパク質の表現

AIREの重要な特徴は、特定のオリゴヌクレオチドモチーフに結合できるように、二量体および三量体にホモマー化する能力です。[ 21 ]この特性は、 N末端に位置する均質染色領域（HSR）に由来します。αヘリックス4ヘリックス束構造のため、HSRは遺伝子の構造変化に敏感です。[ 22 ]この領域に関連する変異体および欠失は、オリゴマー形成を妨げることで遺伝子転写を活性化できなくなり、APS-1を引き起こす可能性があります。

機構

従来の転写因子のように標的遺伝子プロモーターのコンセンサス配列に結合する代わりに、AIRE は多分子複合体によって実行される協調配列に関与する。最初に特定された AIRE パートナーはCREB ​​結合タンパク質(CBP) で、これは核体に局在し、多くの転写因子の共活性化因子である。 [ 22 ]その他の AIRE パートナーには、正の転写伸長因子 b ( P-TEFb ) や DNA 活性化タンパク質キナーゼ (DNA-PK) などがある。[ 23 ] [ 24 ] DNA-PK は in vitro で AIRE の Thr68 と Ser156 をリン酸化します。[ 24 ]もう 1 つのパートナーはDNA トポイソメラーゼ (DNA-TOP) IIα である。このイソメラーゼ酵素は DNA トポロジーに作用し、一時的な DNA 切断を引き起こすことで正と負の DNA スーパーコイルを除去する。[ 25 ] DNA-TOPIIαは二本鎖DNAを切断することで、非相同末端結合によるDNA切断と修復に関与するDNA-PKとポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP1 ）をリクルートする。 [ 26 ]

病理学

AIRE遺伝子は、まれな自己免疫症候群である自己免疫性多内分泌障害症候群 1 型(APS-1)、別名自己免疫性多内分泌障害・カンジダ症・外胚葉性ジストロフィー (APECED) で変異しています。[ 5 ] [ 6 ]世界中の特定の集団では、異なる変異がより一般的です。[ 27 ] AIREの最も一般的なエクソン変異は、エクソン 1、2、6、8、および 10 で発生します。エクソン 1 と 2 は HSR をコードし、エクソン 6 は SAND ドメインをコードし、エクソン 8 は PHD-1 ドメインにあり、エクソン 10 は 2 つの PHD フィンガー ドメイン間のプロリンに富む領域に位置します。[ 28 ] AIRE の既知の変異には、Arg139X、Arg257X、および Leu323SerfsX51 があります。[ 29 ]

AIREの破壊は様々な自己免疫疾患の発症につながり、この症候群の最も一般的な臨床症状は副甲状腺機能低下症、原発性副腎皮質不全、慢性粘膜皮膚カンジダ症である。[ 30 ]

Aireのマウス相同遺伝子のノックアウトにより、ヒト患者の疾患メカニズムの研究に使用されるトランスジェニックマウスモデルが作成されました。 [ 31 ]

相互作用

自己免疫調節因子はCREB結合タンパク質と相互作用することが示されている。[ 22 ] [ 32 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000160224 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000000731 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c Nagamine K、Peterson P、Scott HS、Kudoh J、Minoshima S、Heino M、他。 （1997年12月）。「APECED遺伝子のポジショナルクローニング」。自然遺伝学。17 (4): 393–8 .土井: 10.1038/ng1297-393。PMID 9398839。S2CID 1583134。  
  6. ^ a b c Aaltonen J, Björses P, Perheentupa J, Horelli-Kuitunen N, Palotie A, Peltonen L, et al. (フィンランド・ドイツAPECEDコンソーシアム) (1997年12月). 「2つのPHD型ジンクフィンガードメインを有する新規遺伝子の変異によって引き起こされる自己免疫疾患APECED」 Nature Genetics 17 ( 4 ): 399– 403. doi : 10.1038/ng1297-399 . PMID 9398840. S2CID 29785642 .  
  7. ^ Blechschmidt K, Schweiger M, Wertz K, Poulson R, Christensen HM, Rosenthal A, et al. (1999年2月). 「マウスAire遺伝子：比較ゲノム配列、遺伝子構成、および発現」 . Genome Research . 9 (2). Cold Spring Harbor Laboratory Press: 158–66 . doi : 10.1101 / gr.9.2.158 . OCLC 678392077. PMC 310712. PMID 10022980 .   
  8. ^ Anderson MS, Su MA (2011年4月). 「AireとT細胞発達」 . Current Opinion in Immunology . 23 ( 2): 198– 206. doi : 10.1016/j.coi.2010.11.007 . PMC 3073725. PMID 21163636 .  
  9. ^ 「科学的背景：2025年ノーベル生理学・医学賞」（PDF）NobelPrize.org . 2025年10月8日閲覧。
  10. ^ Heino M, Peterson P, Sillanpää N, Guérin S, Wu L, Anderson G, et al. (2000年7月). 「正常マウス、RelB欠損マウス、およびNODマウスにおけるマウス自己免疫調節遺伝子（Aire）のRNAおよびタンパク質発現」 . European Journal of Immunology . 30 (7): 1884–93 . doi : 10.1002/1521-4141(200007)30:7<1884::aid-immu1884>3.0.co;2-p . PMID 10940877 . 
  11. ^ a b Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, et al. (2002年11月). 「aireタンパク質による胸腺内への免疫学的自己影の投影」. Science . 298 ( 5597): 1395– 401. Bibcode : 2002Sci...298.1395A . doi : 10.1126/science.1075958 . PMID 12376594. S2CID 13989491 .  
  12. ^ a b Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (2003年4月). 「Aireは臓器特異的T細胞の負の選択を制御する」. Nature Immunology . 4 (4): 350–4 . doi : 10.1038 / ni906 . PMID 12612579. S2CID 4561402 .  
  13. ^ Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X, 他 (2008年8月). 「胸腺外Aire発現細胞を介した欠失寛容」 . Science . 321 ( 5890): 843–7 . Bibcode : 2008Sci...321..843G . doi : 10.1126/science.11 ​​59407. PMC 2532844. PMID 18687966 .  
  14. ^ 「AIRE遺伝子発現／活性チャート」 . BioGPS - 遺伝子ポータルシステム. 2009年12月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年12月19日閲覧。
  15. ^ Lindmark E, Chen Y, Georgoudaki AM, Dudziak D, Lindh E, Adams WC, et al. (2013年5月). 「AIREを発現する辺縁帯樹状細胞は、適応免疫と濾胞性ヘルパーT細胞のリクルートメントのバランスをとる」. Journal of Autoimmunity . 42 : 62– 70. doi : 10.1016/j.jaut.2012.11.004 . hdl : 10616/41469 . PMID 23265639 . 
  16. ^ペルニオーラ R、ムスコ G (2014 年 2 月)。「自己免疫調節因子（AIRE）タンパク質の生物物理学的および生化学的特性」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 疾患の分子基盤。1842 (2): 326–37 . doi : 10.1016/j.bbadis.2013.11.020。PMID 24275490。 
  17. ^ Gibson TJ, Ramu C, Gemünd C, Aasland R (1998年7月). 「APECED多腺性自己免疫症候群タンパク質AIRE-1はSANDドメインを含み、おそらく転写因子である」. Trends in Biochemical Sciences . 23 (7): 242–4 . doi : 10.1016/s0968-0004(98)01231-6 . PMID 9697411 . 
  18. ^ Carles CC, Fletcher JC (2010年7月). 「SANDに起因するヒストンとRNAポリメラーゼIIのミッシングリンク？」 .エピジェネティクス. 5 (5): 381–5 . doi : 10.4161/epi.5.5.11956 . PMID 20458168. S2CID 42505863 .  
  19. ^ Aasland R, Gibson TJ, Stewart AF (1995年2月). 「PHDフィンガー：クロマチンを介した転写制御への影響」. Trends in Biochemical Sciences . 20 (2): 56–9 . doi : 10.1016/s0968-0004(00)88957-4 . PMID 7701562 . 
  20. ^ Org T、Chignola F、Hetényi C、Gaetani M、Rebane A、Liiv I、他。 (2008 年 4 月)。「自己免疫制御因子 PHD フィンガーは非メチル化ヒストン H3K4 に結合して遺伝子発現を活性化します。 」 EMBOレポート。9 (4): 370–6 .土井: 10.1038/embor.2008.11。PMC 2261226。PMID 18292755。S2CID 84265877。   
  21. ^ Kumar PG, Laloraya M, Wang CY, Ruan QG, Davoodi-Semiromi A, Kao KJ, She JX (2001年11月). 「自己免疫調節因子（AIRE）はDNA結合タンパク質である」 . The Journal of Biological Chemistry . 276 (44): 41357–64 . doi : 10.1074/jbc.M104898200 . PMID 11533054. S2CID 27962035 .  
  22. ^ a b c Pitkänen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K, et al. (2000年6月). 「自己免疫調節タンパク質は転写活性化特性を持ち、共通コアクチベーターであるCREB結合タンパク質と相互作用する」 . The Journal of Biological Chemistry . 275 (22): 16802–9 . doi : 10.1074/jbc.m908944199 . PMID 10748110. S2CID 2518676 .  
  23. ^ Oven I, Brdicková N, Kohoutek J, Vaupotic T, Narat M, Peterlin BM (2007年12月). 「AIREは髄質胸腺上皮細胞における標的遺伝子の転写伸長にP-TEFbを関与させる」 . Molecular and Cellular Biology . 27 (24): 8815–23 . doi : 10.1128/MCB.01085-07 . OCLC 456127729. PMC 2169392. PMID 17938200 .   
  24. ^ a b Liiv I、Rebane A、Org T、Saare M、Maslovskaja J、Kisand K、他。 （2008年1月）。「DNA-PKはAIREのリン酸化に寄与する：転写活性における重要性」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 分子細胞研究。1783 (1): 74–83 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2007.09.003。PMC 2225445。PMID 17997173。  
  25. ^ Pommier Y, Sun Y, Huang SN, Nitiss JL (2016年11月). 「真核生物トポイソメラーゼの転写、複製、ゲノム安定性における役割」 . Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 17 (11): 703– 721. doi : 10.1038/nrm.2016.111 . PMC 9248348. PMID 27649880. S2CID 39198636 .   
  26. ^ Žumer K, Low AK, Jiang H, Saksela K, Peterlin BM (2012年4月). 「非修飾ヒストンH3K4とDNA依存性プロテインキナーゼは自己免疫調節因子を標的遺伝子にリクルートする」. Molecular and Cellular Biology . 32 (8): 1354–62 . doi : 10.1128/mcb.06359-11 . PMC 3318594. PMID 22310661 .  
  27. ^ Scott HS, Heino M, Peterson P, Mittaz L, Lalioti MD, Betterle C, et al. (1998年8月). 「異なる起源を持つ自己免疫性多内分泌症・カンジダ症・外胚葉性ジストロフィー患者に共通する変異」 . Molecular Endocrinology . 12 (8): 1112–9 . doi : 10.1210/mend.12.8.0143 . PMID 9717837 . 
  28. ^ Björses P, Halonen M, Palvimo JJ, Kolmer M, Aaltonen J, Ellonen P, et al. (2000年2月). 「AIRE遺伝子の変異：自己免疫性多内分泌症・カンジダ症・外胚葉性ジストロフィータンパク質の細胞内局在および転写活性化機能への影響」 . American Journal of Human Genetics . 66 (2): 378–92 . doi : 10.1086/302765 . PMC 1288090. PMID 10677297 .  
  29. ^ファルディ・ゴリヤーン・F、ガーミ・N、アッバスザデガン・MR、デガン・マンシャディ・SH、ヴァキリ・R、ドゥルーリー・TE、他。 （2019年11月）。 「自己免疫性多内分泌症候群1型を伴うAIRE遺伝子の新規変異」。免疫生物学。224 (6): 728–733。土井: 10.1016/j.imbio.2019.09.004。PMID 31526676。S2CID 202671335。  
  30. ^ "OMIM" . 2009年5月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  31. ^ Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O, et al. (2002年2月). 「Aire欠損マウスはAPECED表現型の複数の特徴を発現し、免疫応答の変化を示す」 . Human Molecular Genetics . 11 (4): 397– 409. doi : 10.1093/hmg/11.4.397 . PMID 11854172 . 
  32. ^飯岡 剛、古川 健、山口 明、進藤 秀、山下 聡、塚崎 孝 (2003年8月). 「P300/CBPは、ホメオドメインに隣接する保存されたリジン残基のアセチル化を介して、ペアード様ホメオタンパク質である軟骨ホメオタンパク質-1（Cart1）のコアクチベーターとして作用する」. Journal of Bone and Mineral Research . 18 (8): 1419–29 . doi : 10.1359 / jbmr.2003.18.8.1419 . PMID 12929931. S2CID 8125330 .  

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