AOC3
酵素

AOC3
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスAOC3、HPAO、SSAO、VAP-1、VAP1、アミンオキシダーゼ、銅含有3、アミンオキシダーゼ銅含有3
外部IDオミム: 603735; MGI : 1306797;ホモロジーン: 2770;ジーンカード：AOC3; OMA :AOC3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

8639

11754

アンサンブル

ENSG00000131471

ENSMUSG00000019326

ユニプロット

Q16853

O70423

RefSeq (mRNA)

NM_001277731
NM_001277732
NM_003734

NM_009675

RefSeq（タンパク質）

NP_001264660
NP_001264661
NP_003725

NP_033805

場所（UCSC）17章: 42.85 – 42.86 Mb11章: 101.22 – 101.23 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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銅含有アミンオキシダーゼ3（AOC3）は、血管接着タンパク質（VAP-1）およびHPAOとしても知られ、ヒトでは17番染色体上のAOC3遺伝子によってコードされる酵素です。このタンパク質は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（SSAO、別名第一級アミンオキシダーゼ）ファミリーに属し、多くの血管疾患と関連しています。 [5]

構造

VAP-1は膜結合型糖タンパク質1型であり、遠位接着ドメインと膜外に酵素活性アミンオキシダーゼ部位を有する。 [6] [7] AOC3遺伝子は17q21にマッピングされ、エクソン数は6である。 [5]

関数

アミン酸化酵素は、ヒスタミンやドーパミンを含む様々な内因性アミンの酸化を触媒する酵素ファミリーです。VAP-1は、リジン酸化酵素やリジン脱メチル化酵素などの銅依存性アミン酸化酵素クラスに属し、ヒトにおいて4つ知られているうちの1つです。もう1つのクラスは、モノアミン酸化酵素（MAO）AやBなどのフラビン依存性です。[5] [8]特にVAP-1は、銅およびキノン補因子の存在下で、第一級アミン（メチルアミンおよびアミノアセトン）をアルデヒド（ホルムアルデヒドおよびメチルグリオキサール）、アンモニウム、および過酸化水素に酸化変換する触媒作用をします。[8] [9] [10]

VAP-1は主に脂肪細胞の細胞膜表面に局在する。[5] [11]しかし、ヒト血清中のSSAOの主な発生源は、循環型VAP-1であることが明らかにされている。血清中のVAP-1は多くの組織に由来する。[11] [12] VAP-1は接着特性と機能的モノアミン酸化酵素活性を有し、炎症時のグルコース処理、白血球輸送、遊走に関与している可能性がある。[5] [9] [13] この代謝産物の増加は、生体内でのモノアミン解毒とともに、終末糖化産物と酸化ストレスの生成に寄与する。[11] [14]

モノアミン酸化酵素（MAO）と同様に、VAP-1は短鎖第一級アミンを脱アミノ化することができるが、VAP-1を含むSSAO酵素は、クロルギリン、パルギリン、デプレニルなどのいくつかの選択的フラビン依存性MAO-AおよびMAO-B阻害剤に耐えることができるが、セミカルバジドやその他のヒドラジン、ヒドロキシルアミン、プロパルギルアミンには依然として敏感である。[5] [15]

VAP-1は血管の平滑筋や様々な組織に存在し、主に組織結合型と可溶性の2つのアイソフォームで存在します。[9] [15]組織結合型のSSAOは主に白血球、脂肪細胞、腎臓、肝臓、生殖腺などの血管新生が豊富な組織の内皮に存在します。[9] [16]そのため、この形態は細胞分化、平滑筋細胞におけるECM（細胞外マトリックス）の沈着、脂肪細胞における脂質輸送、筋緊張の制御に関与していますが、そのメカニズムは完全には解明されていません。[14] [16]一般にVAP-1として知られる可溶性形態は、膜貫通タンパク質の脱落によって生じる炎症誘発性タンパク質です。これは肺や気管の内皮に多く発現しており、白血球や上皮細胞には存在しません。白血球の集積を調節し、接着分子と第一級アミン酸化酵素の両方として機能し、臨床疾患において役割を果たしている。[7] [16] [17] [18]

臨床的意義

膜結合型VAP-1は活性型可溶性タンパク質を放出し、炎症の増強や多くの血管疾患の進行を促進する可能性がある。特に、VAP-1活性の上昇と酵素を介した脱アミノ化の増加は、腎疾患、血管疾患、酸化ストレス、急性および慢性高血糖、そして糖尿病合併症に関与すると考えられている。[5] [12] [13] [19]

糖尿病患者では、アミンオキシダーゼ活性が脂肪細胞および平滑筋細胞におけるトランスポーターの細胞膜への移行を介してグルコースの取り込みを刺激します。これは肝臓におけるグルコース恒常性を変化させ、慢性疾患におけるGLUTの発現パターンに寄与する可能性があります。これは、ヒトにおけるインスリン抵抗性が顆粒膜細胞および脂肪組織におけるGLUTアイソフォームの発現変化と関連付けられているためです。[20]

特に、 SSAOの脱アミノ化反応中に放出される過酸化水素はシグナル伝達分子として作用し、顆粒膜細胞および脂肪組織におけるGLUT1およびGLUT4の細胞膜への移行に影響を与えます。 [7]これはインスリンの働きを模倣し、糖尿病患者の細胞プロセスを阻害します。さらに、過酸化水素はアルデヒドやグルコースとともに、終末糖化産物（ATP）および酸化ストレスの生成に関与し、動脈内にプラークが蓄積する疾患であるアテローム性動脈硬化症の発症につながります。[16]

インスリン抵抗性に関わる細胞プロセスは、肝疾患患者におけるVAP-1発現の上昇やGLUT発現の変化と関連することが多い。[12]そのため、糖尿病患者は、大腸がんや肝細胞がんなど、さまざまながんの発生や死亡のリスクが高いことが多い。高インスリン血症（インスリン様成長因子-1のバイオアベイラビリティの増加）と低アディポネクチン血症のため、糖尿病患者は腫瘍形成や腫瘍進行を起こす可能性が高くなる。ある研究では、血清VAP-1が、2型糖尿病患者の10年全死亡率、心血管疾患による死亡率、がん関連死亡率を独立して予測することが示された。[20]これは、VAP-1がTIL、リンホカイン活性化キラー細胞、ナチュラルキラー細胞をがん組織の血管に結合させることに関与しているためと考えられる。[21]そのため、血清中のVAP-1活性の上昇は、糖尿病の合併症、急性および慢性高血糖、うっ血性心不全、動脈硬化症、アルツハイマー病など、さまざまな血管疾患と関連していることが繰り返し発見されています。[10] [12]

年齢、性別、喫煙といった要因を考慮しても、腎臓病においても同様の上昇が見られます。研究では、血清VAP-1値と尿中アルブミン排泄量の間に強い相関関係があることが示されており、これはVAP-1がヒトの腎障害の病因に関与している可能性を裏付けています。[12] [13] [19] [20]腎病理において、SSAOによって産生されるアルデヒドは反応性が高く、タンパク質の架橋形成と酸化ストレスを引き起こします。さらに、VAP-1は白血球の遊走を媒介し、最終的には慢性的な炎症細胞の蓄積と腎線維症の発症につながる可能性があります。[16]

脳卒中患者の場合、脱アミノ化生成物は酸化ストレスとともに細胞傷害性タンパク質の架橋とアミロイドβ（Aβ）凝集を誘発するため、ストレス関連血管症の潜在的危険因子であると考えられている。これらの患者では、酸素-グルコース欠乏（OGD）に対する内皮細胞の感受性増加により、VAP-1が血管損傷の増加に関与している可能性がある。[12] [17]出血性脳卒中患者では血漿VAP-1活性が増加しており、虚血性脳卒中患者では、組織プラスミノーゲン活性化因子治療後に炎症細胞が虚血脳に移行することにより実質出血の出現を予測できる。VAP-1発現は虚血領域の血管で増加しており、虚血性心臓の血管内皮への好中球接着を媒介している可能性がある。梗塞した脳領域における血管VAP-1の発現低下と血清中のVAP-1濃度の上昇は、急性脳虚血が脳血管から内皮VAP-1の早期放出を引き起こすことを示唆している。[22]

最後に、肺感染症および気道過活動において、VAP-1は炎症細胞の集積や微小血管からの好中球の排出にも寄与する可能性があります。[8] VAP-1阻害剤は様々な血管疾患における炎症の軽減に効果がある可能性がありますが、その効果の程度を理解するにはさらなる研究が必要です。[5]

血清VAP-1がこれらの疾患の優れたバイオマーカーとなるかどうかは、さらなる調査が必要である。[23] VAP-1を治療標的とする研究は増加しているが、酵素の発現が徐々に低下し、不死化細胞株では全く発現が見られないため、細胞系や組織系でVAP-1を研究することは困難である。[14]

相互作用

参考文献

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さらに読む

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