アリールスルファターゼB
ホモサピエンスで発見された哺乳類タンパク質

ARSB
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスARSB、アリルスルファターゼB、ASB、G4S、MPS6
外部IDオミム：611542; MGI : 88075;ホモロジーン: 73870;ジーンカード：ARSB; OMA :ARSB - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

411

11881

アンサンブル

ENSG00000113273

ENSMUSG00000042082

ユニプロット

P15848

P50429

RefSeq (mRNA)

NM_000046
NM_198709

NM_009712

RefSeq（タンパク質）

NP_000037
NP_942002

NP_033842

場所（UCSC）5 章: 78.78 – 78.99 MB13章: 93.91 – 94.08 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集
アリールスルファターゼB
大腸菌由来の推定四量体アリールスルファターゼの結晶構造。[5]
識別子
シンボルARSB
NCBI遺伝子411
HGNC714
オミム253200
参照シーケンスNM_000046
ユニプロットP15848
その他のデータ
EC番号3.1.6.12
軌跡第5章 p11-q13
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
医薬品化合物
ガルスルファーゼ
宿：ガルスルファーゼ
臨床データ
商号ナグラザイム
その他の名前アリプレーズ
AHFS / Drugs.com専門家による医薬品情報
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： B3 [6]

投与経路		静脈内
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 米国: ℞のみ
  • EU：処方箋のみ
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
識別子
CAS番号
  • 552858-79-4
ドラッグバンク
  • DB01279
ユニイ
  • 59UA429E5G
ケッグ
  • D06565
チェムブル
  • ChEMBL1201822
化学および物理データ
式C 2529 H 3843 N 689 O 716 S 16
モル質量55 868 .63  g·mol −1

アリールスルファターゼ B (N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ、コンドロイチンスルファターゼ、コンドロイチナーゼ、アセチルガラクトサミン 4-スルファターゼ、N-アセチルガラクトサミン 4-硫酸スルホヒドロラーゼ、EC 3.1.6.12) は、ムコ多糖症 VI (マロトー・ラミー症候群)に関連する酵素です。

アリールスルファターゼBは、動物の肝臓、膵臓、腎臓のリソソームに存在するアリールスルファターゼ酵素群の一つです。この酵素の目的は、体内の硫酸塩を加水分解することです。ARSBは、体内の大きな糖分子であるグリコサミノグリカン（GAG）を分解することでこの作用を発揮します。ARSBは特に、デルマタン硫酸とコンドロイチン硫酸という2つのGAGを標的とします。[7]

ARSBには130以上の変異が見つかっており、それぞれが体内の欠乏症を引き起こします。ほとんどの場合、変異は配列中の1つのヌクレオチドに発生します。アリルスルファターゼBの欠損は、リソソームへのGAGの蓄積を引き起こし、[7]ムコ多糖症VIを引き起こす可能性があります。

医薬品として使用されるこの酵素は、国際一般名 ガルスルファーゼで知られており、ナグラザイムというブランド名で販売されています。[8] [9] [10]ガルスルファーゼは、2005年5月に米国で、2006年1月に欧州連合で医療用として承認されました。[11] [10]ガルスルファーゼは、ムコ多糖症VI（MPS VI、N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ欠損症、マロトー・ラミー症候群）と確定診断された人々の長期酵素補充療法に適応があります。[10]

カイト・ドゥーリトル水治療法：拡大して見やすくする

構造

大腸菌アリルスルファターゼBの一次構造は、 502個のアミノ酸からなる一次配列から構成されています。二次構造は非常に複雑で、多数のαヘリックス（合計20本、138残基）とβシート（合計21本のストランド、87残基）から構成されています。[5] この酵素はホモ四量体であると考えられています。アリルスルファターゼBの二次構造の複雑さにより、カイト・ドゥーリトルハイドロパシープロットで示されるように、多くの疎水性領域と親水性領域が存在します。

医療用途

ガルスルファーゼは、ムコ多糖症VI（MPS VIまたはマロトー・ラミー症候群）の成人および小児の治療に使用されます。[10]この病気は、体内でグリコサミノグリカン（GAG）と呼ばれる物質を分解するために必要なN-アセチルガラクトサミン4-スルファターゼと呼ばれる酵素の欠損によって引き起こされます。[10]この酵素が欠損すると、GAGは分解されず、細胞内に蓄積します。[10]これが病気の兆候であり、最も顕著な症状は、短い体、大きな頭、そして動きにくいことです。[10]この病気は通常、1歳から5歳の乳児に診断されます。[10]ガルスルファーゼは、歩行能力と階段昇降能力を改善することが示されています。[12]

最も一般的な副作用（10%以上）は、発疹、疼痛、蕁麻疹、発熱、掻痒、悪寒、頭痛、吐き気、嘔吐、腹痛、呼吸困難である。[12]介入を必要とする最も一般的な副作用は、注入に伴う反応である。[12]

ガルスルファーゼ（N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ、組換えヒト）は、欧州委員会と米国食品医薬品局（FDA）の両方から希少疾病用医薬品の指定を受けました。[13] [14]

嚢胞性線維症における役割

ARSBの発現と活性は、嚢胞性線維症で欠損している膜チャネルである嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）の機能に関連していることが判明しました。嚢胞性線維症細胞株IB3と、機能的なCFTRを持つその派生細胞株C38における測定では、C38株でARSBの活性と発現が増加しました。[15] CFTR増強剤VRT-532は、嚢胞性線維症細胞におけるARSBの発現と活性を正常気管支上皮細胞のレベルまで増加させました。[16]

悪性腫瘍における役割

ARSBはさまざまな癌で研究されてきました。培養された正常乳腺上皮細胞と筋上皮細胞は、培養された悪性乳腺細胞よりも有意に高いARSB活性を示しました。[17]結腸の免疫組織化学では、正常結腸と比較して結腸癌で膜ARSB染色が減少していることが示され、また悪性度の高い腫瘍でも同様でした。[18] ARSB活性は正常前立腺組織よりも悪性前立腺組織で低く、前立腺組織マイクロアレイの免疫染色では、グリーソンスコアが高い前立腺癌組織でARSB染色が減少しているだけでなく、再発癌患者では非再発癌と比較して染色が低いことが示されました。ARSB染色は前立腺特異抗原（PSA）検査よりも再発の予測因子として優れており、ARSBが将来、前立腺癌の予後バイオマーカーとして役立つ可能性があることを示唆しています。[19] ARSBが腫瘍抑制因子であるというさらなる証拠は、siRNAによってARSBをサイレンシングした細胞培養における分子生物学的研究によって決定された。この研究では、ARSBの減少は遊離ガレクチン3の増加につながり、これは硫酸化の少ないコンドロイチン4-硫酸に強く結合することが示されている。ガレクチン3は次に転写因子AP-1に作用してコンドロイチン硫酸プロテオグリカンバーシカンの発現を増加させ、 SP-1に作用してWNT9Aの発現を増加させる。[20] [21] ARSBの減少が発癌に関連するもう1つのメカニズムは、硫酸化の進んだコンドロイチン4-硫酸へのSHP2の結合の増加によるもので、これがp38とMITFのリン酸化の増加につながり、結果としてGPNMBの発現が増加する。[22]

代謝における役割

ARSBの活性低下による硫酸塩の利用可能性の低下は、 NADHとNADPHの増加、酸素消費量の減少、細胞外酸性化と血清乳酸の増加、 ARSBサイレンシング細胞とARSBヌルマウス組織におけるミトコンドリア 膜電位の低下など、好気性解糖の増加と関連している。[23]

リソソーム外局在

ARSBは主にリソソーム酵素であるが、免疫組織化学および免疫蛍光法による研究により、肝臓の肝細胞、洞内皮細胞、クッファー細胞の細胞膜、ならびに正常および悪性の結腸および前立腺上皮細胞の頂端膜にも局在することが明らかになった。結腸および前立腺における膜免疫染色は、悪性腫瘍では正常組織よりも低く、悪性度の高い腫瘍でも低かった。[18] [19] [24]培養気管支上皮細胞の膜画分および細胞質画分におけるARSB活性アッセイでは、膜画分の方が活性が数倍高いことが示された。[25]

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000113273 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000042082 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ ab PDB : 3ED4 ​; Patskovsky Y, Ozyurt S, Gilmore M, Chang S, Bain K, Wasserman S, Koss J, Sauder MJ, Burley SK, Almo SC (2010). 「大腸菌由来推定アリールスルファターゼの結晶構造」. Worldwide Protein Data Bank . doi :10.2210/pdb3ed4/pdb.
  6. ^ ab 「妊娠中のガルスルファーゼ（ナグラザイム）の使用」Drugs.com 2019年12月11日. 2020年4月23日閲覧。
  7. ^ ab 米国国立医学図書館「ARSB」、Genetics Home Resource、2010年11月7日、2010年11月22日閲覧
  8. ^ Kim KH, Decker C, Burton BK (2008年3月). 「ムコ多糖症VI型の若年患者における、組換えヒトアリルスルファターゼB（ガルスルファーゼ[ナグラザイム]）投与による困難な輸液関連反応の管理成功」. Pediatrics . 121 (3): e714–7. doi :10.1542/peds.2007-0665. PMID  18250117. S2CID  3298398.
  9. ^ 世界保健機関 (2005). 「医薬品物質の国際一般名（INN）：推奨される国際一般名（Rec. INN）：リスト54」. WHO医薬品情報. 19 (3​​): 255. hdl : 10665/73503 .
  10. ^ abcdefgh 「Naglazyme EPAR」.欧州医薬品庁（EMA） . 2018年9月17日. 2020年4月23日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  11. ^ 「医薬品承認パッケージ：ナグラザイム（ガルスルファーゼ）NDA #125117」米国食品医薬品局（FDA） 2005年9月9日. 2020年4月23日閲覧。
  12. ^ abc 「Naglazyme-galsulfase溶液」DailyMed . 2020年4月14日. 2020年4月23日閲覧。
  13. ^ “EU/3/01/025”.欧州医薬品庁(EMA) . 2018年9月17日. 2020年4月23日閲覧。
  14. ^ 「Naglazyme Orphan Drug Designation and Approval」. accessdata.fda.gov . 1999年12月24日. 2024年12月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月23日閲覧。
  15. ^ Bhattacharyya S, Look D, Tobacman JK (2007). 「CFTRの修正後の嚢胞性線維症細胞におけるアリルスルファターゼB活性の上昇」Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry . 380 ( 1– 2): 122– 7. doi :10.1016/j.cca.2007.01.021. PMID  17324393.
  16. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). 「嚢胞性線維症患者および正常ヒト気管支上皮細胞におけるCFTR修飾因子のアリルスルファターゼB活性に対する影響」. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics . 36 : 22–30 . doi :10.1016/j.pupt.2015.11.005. PMID  26656789.
  17. ^ Bhattacharyya S, Tobacman JK (2007). 「乳腺細胞におけるステロイドスルファターゼ、アリルスルファターゼAおよびB、ガラクトース-6-スルファターゼ、イズロン酸スルファターゼ、および硫酸化および非硫酸化エストロゲンのスルファターゼ活性への影響」. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 103 (1): 20– 34. doi :10.1016/j.jsbmb.2006.08.002. PMID  17064891. S2CID  10970204.
  18. ^ ab Prabhu SV, Bhattacharyya S, Guzman-Hartman G, Macias V, Kajdacsy-Balla A, Tobacman JK (2011). 「ヒト結腸上皮におけるアリルスルファターゼBのリソソーム外局在」. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 59 (3): 328– 35. doi :10.1369/0022155410395511. PMC 3201152. PMID 21378286  . 
  19. ^ ab Feferman L, Bhattacharyya S, Deaton R, Gann P, Guzman G, Kajdacsy-Balla A, Tobacman JK (2013). 「アリールスルファターゼB（N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ）：前立腺がんにおけるバイオマーカーとしての潜在的役割」.前立腺がんおよび前立腺疾患. 16 (3): 277–84 . doi :10.1038/pcan.2013.18. PMC 3763935. PMID  23835622 . 
  20. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2014). 「アリールスルファターゼBはガレクチン-3およびAP-1を介した転写効果によってバーシカンの発現を制御する」. Oncogene . 33 (47): 5467–76 . doi :10.1038/onc.2013.483. PMC 4024465. PMID 24240681  . 
  21. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2014). 「Sp1を介した転写効果による結腸Wnt9Aの発現増加：アリルスルファターゼB、コンドロイチン4硫酸、ガレクチン3の関与」The Journal of Biological Chemistry . 289 (25): 17564–75 . doi : 10.1074/jbc.M114.561589 . PMC 4067192 . PMID  24778176. 
  22. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). 「ホスファターゼ活性の阻害はスルファターゼ活性の低下に続き、転写因子MITFの持続的なリン酸化を介して転写効果をもたらす」. PLOS ONE . 11 (4) e0153463. Bibcode :2016PLoSO..1153463B. doi : 10.1371/journal.pone.0153463 . PMC 4831796. PMID  27078017 . 
  23. ^ Bhattacharyya S, Feferman L, Tobacman JK (2016). 「後天性または先天性アリルスルファターゼB欠損による好気性代謝の制限：ワールブルグ効果への新たなアプローチ」Scientific Reports 6 32885. Bibcode : 2016NatSR...632885B. doi :10.1038/srep32885. PMC 5015117. PMID 27605497  . 
  24. ^ 光永-中坪 憲治, 楠 誠, 川上 秀樹, 赤坂 健, 秋元 雄一 (2009). 「哺乳類肝臓における類洞内皮細胞、肝細胞、クッパー細胞における細胞表面アリルスルファターゼAおよびB」.分子形態学. 42 (2): 63–9 . doi :10.1007/s00795-009-0447-x. PMID  19536613. S2CID  7523889.
  25. ^ Bhattacharyya S, Solakyildirim K, Zhang Z, Chen ML, Linhardt RJ, Tobacman JK (2010). 「コンドロイチン-4-硫酸による隔離によるアリルスルファターゼBサイレンシング後の気管支上皮細胞における細胞結合型IL-8の増加」American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 42 (1): 51– 61. CiteSeerX 10.1.1.651.8409 . doi :10.1165/rcmb.2008-0482OC. PMID  19346317. 

さらに読む

  • Brunelli MJ, Atallah ÁN, da Silva EM (2021年9月). 「ムコ多糖症VI型に対するガルスルファーゼによる酵素補充療法」. Cochrane Database Syst Rev . 2021 (9) CD009806. doi : 10.1002/14651858.CD009806.pub3 . PMC  8447860. PMID  34533215 .
  • 「ガルスルファーゼ（ナグラザイム）」. Common Drug Review. オタワ（オンタリオ州）：カナダ医薬品技術庁（CADTH）. 2016年11月. PMID  28121110.
  • Ferreira CR, Gahl WA (2017年5月). 「リソソーム蓄積疾患」. Transl Sci Rare Dis . 2 ( 1–2 ): 1– 71. doi :10.3233/TRD-160005. PMC  5685203. PMID 29152458  .
  • 医学辞典、アリールスルファターゼBの機能。
  • タンパク質データベース (PDB)、アリールスルファターゼの構造。
  • 遺伝学ホームリファレンス、アリールスルファターゼ B の機能。
  • PDBe-KBのUniProt : P15848 (アリールスルファターゼ B)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
  • 「ガルスルファーゼ」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。2019年6月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）のガルスルファーゼ
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