アバロパラチド
医薬品

医薬品化合物
アバロパラチド
臨床データ
商品名ティムロス、その他
その他の名称BA058、BIM-44058
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa617038
ライセンスデータ

投与経路		皮下注射
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [1]
  • 米国： ℞のみ[2]
  • EU：処方箋のみ[3]
識別子
  • L-アラニル-L-バリル-L-セリル-L-α-グルタミル-L-ヒスチジル-L-グルタミニル-L-ロイシル-L-ロイシル-L-ヒスチジル-L-α-アスパルチル-L-リジルグリシル-L-リジル-L-セリル-L-イソロイシル-L-グルタミニル-L-α-アスパルチル-L-ロイシル-L-アルギニル-L-アルギニル-L-アルギニル-L-α-グルタミル-L-ロイシル-L-ロイシル-L-α-グルタミル-L-リジル-L-ロイシル-L-ロイシル-2-メチルアラニル-L-リジル-L-ロイシル-L-ヒスチジル-L-スレオニル-L-アラニンアミド
CAS番号
  • 247062-33-5
PubChem CID
  • 76943386
ドラッグバンク
  • DB05084
ケムスパイダー
  • 34443170
UNII
  • AVK0I6HY2U
ケッグ
  • D10885
チェムBL
  • チェムBL3301581
化学および物理データ
化学式C 174 H 299 N 56 O 49
モル質量3959.649 g  · mol -1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCC (=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@ @H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C @H](Cc2cnc[nH]2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](Cc3cnc[nH]3)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N
  • InChI=1S/C174H300N56O49/c1-26-93(20)136(228-165(274)126(80-232)224-141(250)101(39-28-32-56-176)200-129(236)78-195-140(249)100(38-27-31-55-175)201-161(270)123(73-133(243)244)223-160(269)121(71-98-76-190-82-197-98)220-158(267)118 (68-90(14)15)216-155(264)114(64-86(6)7)213-148(257)107(45-50-127(180)234)207-159(268)120(70-97-75-189-81-196-97)219-151(260)111(49-54-132(241)242)209-164(273)125(79-231)225-167(276)135(92(18)19)227-139(248)94(21)179)168(277)210 -108(46-51-128(181)235)149(258)222-124(74-134(245)246)162(271)217-112(62-84(2)3)152(261)205-105(44-37-61-194-173(187)188)143(252)203-103(42-35-59-192-171(183)184)142(251)204-104(43-36-60-193-172(185)186)144(253)206-110(48-53-13 1(239)240)150(259)214-115(65-87(8)9)154(263)215-113(63-85(4)5)153(262)208-109(47-52-130(237)238)147(256)202-102(40-29-33-57-177)145(254)211-116(66-88(10)11)156(265)218-119(69-91(16)17)166(275)230-174(24,25)170(279)226-106(41-30 -34-58-178)146(255)212-117(67-89(12)13)157(266)221-122(72-99-77-191-83-198-99)163(272)229-137(96(23)233)169(278)199-95(22)138(182)247/h75-77,81-96,100-126,135-137,231-233H,26-74,78-80,175-179H2,1-25H3,(H2,180,234)(H2,181,235)(H 2,182,247)(H,189,196)(H,190,197)(H,191,198)(H,195,249)(H,199,278)(H,200,236)(H,201,270)(H,202,256)(H,203,252)(H,204,251)(H,205,261)(H,206,253)(H,207,268)(H,208,262)(H,209,273)(H,210,277)(H,211,254)(H,212,255)(H,213,257)(H,214,2 59)(H,215,263)(H,216,264)(H,217,271)(H,218,265)(H,219,260)(H,220,267)(H,221,266)(H,222,258)(H,223,269)(H,224,250)(H,225,276)(H,226,279)(H,227,248)(H,228,274)(H,229,272)(H,230,275)(H,237,238)(H,239,240)(H,241,242)(H,243,244)(H,2 45,246)(H4,183,184,192)(H4,185,186,193)(H4,187,188,194)/t93-,94-,95-,96+,100-,101-,102-,103-,104-,105-,106-,107-,108-,109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,135-,136-,137-/m0/s1
  • キー:BVISQZFBLRSESR-XSCWXTNMSA-N

アバロパラチドは、 Tymlosなどのブランド名で販売されており、骨粗鬆症の治療に使用される副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP）アナログ薬です。[2]同化作用（骨の成長促進）薬です。[4]

最も一般的な副作用は、高カルシウム尿症（尿中のカルシウム濃度が高い状態）とめまいです。[3]その他の一般的な副作用には、腰痛、吐き気、頭痛、関節痛、高血圧、注射部位の反応、動悸（心拍が速くなったり不規則になったりする激しい心拍）などがあります。[3]

アバロパラチドは、2017年4月に米国で医療用として承認されました[2] [5] [6] [7]。また、2022年12月に欧州連合で承認されました[3]。

医療用途

アバロパラチドは、骨折リスクの高い閉経後骨粗鬆症女性、または他の骨粗鬆症治療が無効または不耐性の患者の治療に適応があります。 [2] [3] [6]

米国では、骨折リスクの高い骨粗鬆症の男性や、他の骨粗鬆症治療が無効であったり、治療に耐えられない人の骨密度を高める治療にも適応があります。 [2] [8]

副作用

臨床試験の被験者の2%以上で報告された最も一般的な副作用は、高カルシウム尿症、めまい、吐き気、頭痛、動悸、疲労、上腹部痛、めまいです。[2]

前臨床研究では、アバロパラチドを毎日全身投与すると、げっ歯類において用量と時間依存的に骨肉腫の発生率が増加することが明らかになった。[9]アバロパラチドがヒトにおいて骨肉腫を引き起こすかどうかは不明である。[2]

薬理学

アバロパラチドは、 PTHrPの34アミノ酸合成類似体です。副甲状腺ホルモン（PTH）（1-34）と41%の相同性があり、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP）（1-34）と76%の相同性があります。[10]骨芽細胞および骨細胞に発現するGタンパク質共役受容体（GPCR）である副甲状腺ホルモン1受容体（PTH1R）を選択的に活性化することにより、骨の同化剤として作用します。アバロパラチドはPTH1RのRG構造状態に優先的に結合し、より同化的なシグナル伝達経路への一時的な下流サイクリックAMPシグナル伝達応答を引き起こします。[11] [12]

歴史

前臨床研究

アバロパラチドはイプセン社で発明されました。[13]前臨床試験ではBIM-44058、臨床開発段階ではBA058として知られていました。アバロパラチドの骨に対する同化作用は、卵巣摘出ラットを用いた2つの前臨床試験で実証されました。どちらの試験でも、対照群と比較して、アバロパラチドを短期[14]および長期[15]毎日皮下注射した後、椎骨および非椎骨において皮質骨および海綿骨の体積と密度の増加、および海綿骨の微細構造の改善が示されました。最近の研究では、長期のアバロパラチド投与において、用量依存的に骨量と骨強度が増加することが示されています。[16]

臨床試験

第II相試験は2008年に開始されました。骨粗鬆症の閉経後女性（n=222）を対象に、24週間の無作為化試験が実施され、主要評価項目として骨密度（BMD）の変化が評価されました。 [17]アバロパラチドを投与された参加者は、プラセボと比較して、 40マイクログラムおよび80マイクログラムの用量で腰椎、大腿骨、股関節のBMDが有意に増加しました。さらに、アバロパラチドはテリパラチドと比較して股関節に対して優れた同化作用を示しました。[18]

第III相（2011～2014年）のACTIVE試験（アバロパラチド比較試験：脊椎エンドポイント）は、18ヶ月間の無作為化多施設共同二重盲検プラセボ対照試験であり、閉経後女性2,463名（平均年齢69歳）を対象に、アバロパラチドの長期的有効性をプラセボおよびテリパラチドと比較検討しました。 [19]アバロパラチドを毎日注射された女性は、プラセボと比較して骨折発生率が大幅に減少しました。さらに、アバロパラチド投与群では、プラセボおよびテリパラチド投与群と比較して、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月時点で脊椎、股関節、大腿骨の骨密度増加がより顕著でした。[20]

ACTIVE試験においてアバロパラチドまたはプラセボの18ヶ月間の投与を完了した参加者は、延長オープンラベル試験であるACTIVExtend試験（2012～2016年）への参加を要請された。[21]被験者（n=1139）は、さらに2年間、アレンドロン酸70mg 、ビタミンD（400～800 IU）、およびカルシウム（500～1000mg）のサプリメントを毎日投与された。アバロパラチドとアレンドロン酸の併用療法は、椎体骨折および非椎体骨折の発生率を有意に減少させた。[22]

アバロパラチドの注射剤に加えて、経皮パッチも開発中です。[4]

社会と文化

ラディウス・ヘルスは2015年11月に販売承認申請（MAA）を提出し、[23] 2015年12月に承認されました。2017年7月、CHMPは2回目の180日目の未解決問題リストを発行し、ラディウスはCHMPと協力してこれに取り組んでいます。[24]

2016年2月にFDAにNDAが提出され、アバロパラチドSCのRadius NDAは2016年5月に受理されました。[25]処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）の期限は当初2016年3月に付与され、その後2017年6月まで延長されました。[26] [27]

2022年10月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会は、骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症治療薬エラディノスの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[28]この医薬品の申請者はRadius Health Ireland Ltd.である。 [ 28 ]アバロパラチドは、2022年12月に欧州連合（EU）で医療用として承認された。[3] [29]

知的財産

ラディウス・ヘルスは、アバロパラチド皮下注に関する3件の特許を保有しており、その有効期限は2027年から2028年です。[30]

参考文献

  1. ^ 「Eladynos（Theramex Australia Pty Ltd）」。オーストラリア医薬品管理局（TGA）。2025年1月14日。2025年1月20日閲覧
  2. ^ abcdefg 「ティムロス-アバロパラチド注射液、溶液」。デイリーメッド。 2021年12月28日。2022 年10 月 14 日に取得。
  3. ^ abcdef "Eladynos EPAR".欧州医薬品庁. 2022年10月12日. 2021年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年3月3日閲覧。
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  5. ^ “Tymlos Subcutaneous Injection”. accessdata.fda.gov . 2017年6月8日. 2020年10月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年10月14日閲覧。
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  7. ^ 「FDA、Radius Health社のTymlos（アバロパラチド）を骨形成剤、閉経後女性における骨折リスクの高い骨粗鬆症治療薬として承認」（プレスリリース）。Radius Health。2017年4月28日。 2023年3月3日閲覧– GlobeNewswire経由。
  8. ^ 「Radius HealthのTymlos（アバロパラチド）が、骨折リスクの高い骨粗鬆症男性の骨密度増加治療薬として米国FDAの承認を取得」Radius（プレスリリース）。2022年12月21日。 2023年3月3日閲覧。
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