アクチンリモデリングは細胞内の生化学的プロセスです。ニューロンのアクチンリモデリングにおいて、タンパク質アクチンは樹状突起スパインの形状と構造を変化させるプロセスの一部です。Gアクチンはアクチンのモノマー型であり、軸索と樹状突起全体に均一に分布しています。Fアクチンはアクチンのポリマー型であり、樹状突起スパインにおけるその存在は、形状と構造の変化に関連しています。アクチンは、新しいスパインの形成と、スパイン容積の増加を安定化させる役割を果たしています。[1]アクチンがもたらす変化は、新しいシナプスの形成と細胞間コミュニケーションの増加につながります。
アクチンリモデリングは、神経シナプスにおける形態変化の根底にあるアクチン重合の動的な変化から成ります。アクチンは、GアクチンからFアクチンへの形成を通じてのみ、長期増強（LTP）を促進するすべての変化を引き起こすことができます。Fアクチンが形成できない場合、長期抑制（LTD）が誘導され、逆の結果が促進されます。LTPを促進するニューロンへの刺激は、スパインの体積の増大、細胞間コミュニケーションの増強、そしてGアクチンに対するFアクチンの比率の増加を引き起こします。LTD環境では、スパインの体積が減少し、細胞間コミュニケーションが減少し、Gアクチンに対するFアクチンの比率が大幅に増加します。
アクチンの構造概要
アクチンは、軸索および樹状突起において、球状アクチン（Gアクチン）とフィラメント状アクチン（Fアクチン）の2つの状態をとります。Gアクチンは、弱い非共有結合性相互作用によって集合し、Fアクチンを形成するモノマー構成要素です。Fアクチンは、2本鎖の非対称らせん状ポリマーです。Fアクチンの非対称性により、各末端で異なる結合特異性が得られます。一方の末端は窪みがあり、とげ状末端と呼ばれ、もう一方の末端は矢じりに似ており、尖端と呼ばれます。
F-アクチンはシナプス前細胞質（プレシナプス・ボトン）に存在し、シナプス小胞クラスターを取り囲み、足場として機能しています。[1]さらに、アクチンは活性領域にも存在し、シナプスへのエキソサイトーシスのために小胞を活性領域へ移動させる役割を果たしています。活性領域とは、シナプス間隙を挟んでシナプス後密度と反対側に位置するシナプス前膜の部分です。シナプス小胞のドッキングと神経伝達物質の放出が行われる場所です。[2]シナプス後層では、F-アクチンはシナプス後密度領域（PSDZ）と脊柱頭頸部全体に存在します。G-アクチンは軸索と樹状突起全体に均一に分布しています。[1]
F-アクチンとG-アクチンのバランスは常に変化しており、これはアクチントレッドミル作用によるものと考えられます。アクチントレッドミル作用とは、アクチンフィラメントのターンオーバー過程であり、F-アクチンが急速に組み立てられ、分解されます。G-アクチンサブユニットはF-アクチンポリマーのとげのある端に優先的に付加され、古いユニットは尖った端から除去されます。遊離G-アクチンモノマーの濃度は、組み立て速度と分解速度、つまりF-アクチンとG-アクチンの比が定常状態に達する臨界濃度に達するまで減少します。
短期シナプス伝達における役割
LTPを誘発しない刺激は、アクチン重合の変化によりスパイン形態の変化を引き起こす。シナプス前段階では、軸索ボタンがサブミクロンの変位を起こし、樹状突起スパインをインデントする。[3]シナプス後段階では、神経支配により樹状突起スパインが数秒間で最大30%リモデリングされる。[4]スパインはシナプス前軸索インデントを包み込むように横方向に拡張する。LTPを誘発しない刺激による変化は5分後に消失する。[3]
LTPとLTDにおける役割
アクチンはLTPの誘導に必須です。このタンパク質はシナプス前とシナプス後の両方で多くの変化を可能にします。
シナプス前領域において、アクチンは新たな軸索枝の形成を可能にし、新たなボタンの形成につながる。また、ボタンへの小胞のリクルートメントも促進する。
シナプス後部では、アクチンフィラメントはAMPA受容体をPSDZへ輸送すると同時に、CAMKIIなどの可塑性産物の足場を提供します。[5] LTPアクチン重合中に可塑性産物の足場空間が増加するため、 F-アクチンはシナプスタグとして機能する可能性があります。さらに、スパインの頸部にあるアクチン細胞骨格は、LTP誘導応答を神経支配樹状突起スパインに区画化し、LTPの特異性につながります。 [6]アクチンは、新しいスパインの形成と安定化したスパイン容積の増加に役割を果たします。[1]アクチンがもたらすこれらの変化はすべて、新しいシナプスの形成と細胞間コミュニケーションの増加につながります。
LTPを誘発する高頻度刺激は、 NMDA受容体の活性化とカルシウム流入を引き起こす。その後、 Rho GTPaseが活性化され、アクチン結合タンパク質の活性を介してGアクチンがFアクチンに重合する。LTP誘発刺激の40秒後に、Fアクチン/Gアクチン比の増加が観察される。[7]重合Fアクチンの増加は、Gアクチンモノマーのリクルートメントと樹状突起におけるアクチンmRNAの翻訳によるものである。 [8]刺激誘発性変化は約5週間持続する。[9]
アクチンはF-アクチンを形成することによってのみ、LTPを促進する変化を引き起こすことができます。F-アクチンが形成できない場合、LTDが誘導され、逆の結果が促進されます。
この図は、LTPおよびLTD環境における樹状突起の形態学的影響を示しています。LTPでは、スパイン容積が大きく、F-アクチンとG-アクチンの比率が高いことが分かります。これは、LTPにおけるアクチンの役割と、LTPによって生じるコミュニケーションの増加を示しています。LTD環境では、スパイン容積が減少し、G-アクチンとF-アクチンの比率が大幅に増加しており、LTPとLTDの両方においてF-アクチンとG-アクチンの比率が重要であることを示しています。
LTPとLTDにおけるアクチン結合タンパク質
アクチン結合タンパク質はアクチンリモデリングにおいて重要な役割を果たしており、LIMK1/ADF/コフィリン経路はFアクチンの発達を促進する。アクチン脱重合因子（ADF）は通常アクチンを分解し、LTPの誘導を阻害する。しかし、シナプス活動は、ADF/コフィリン複合体をそのリン酸化部位であるSer3でリン酸化して複合体を不活性化し、Fアクチンの形成を促進するタンパク質であるLIMK1の活性化を促進する。この経路が破壊されると、Gアクチンは重合できなくなり、LTPが阻害される。この経路を破壊する上で主要な役割を果たすアクチン結合タンパク質の1つがゲルソリンである。[9]このタンパク質はFアクチンのバーベナ末端をキャップすることで、GアクチンサブユニットがFアクチンに結合してアクチンのトレッドミル運動をブロックするのを防ぐ。ゲルソリンの活性化はLTPをブロックするだけでなく、LTDを誘導する。 LTD では、F アクチンと G アクチンの比率が G アクチンの方向にシフトし、スパインの体積が減少し、場合によってはスパインが完全に消失します。
学習と記憶への影響
シナプスにおける長期的な構造変化とLTP（長期的促進期）との関連を考えると、アクチンのダイナミクスが学習と記憶に影響を与えることは驚くべきことではありません。実験では、GアクチンからFアクチンへの集合を阻害するサイトカラシンCやラトランキュリンAなどの薬剤が、マウスの恐怖反応の獲得と消去の両方を阻害することが示されています。[10]アクチンのダイナミクスの阻害は、視空間学習にも影響を与える可能性があります。[6]
アクチン結合タンパク質であるLIMK1は、 ADF/コフィリンをリン酸化することでF-アクチンの形成を可能にする[9] 。LIMK1ノックアウトニューロンは、樹状突起スパイン内に細胞骨格マトリックスを形成できない[6]。これは学習において興味深い示唆を与える。アクチンの主要な機能の一つは、ニューロンの刺激応答を区画化すること、すなわち、LTPに必須の分子を刺激を受けたスパイン内に保持することである[6] 。ノックアウト細胞を低周波刺激すると、これらの分子はLTPを産生するのに十分な濃度に達する前に細胞外に拡散してしまう可能性が高い。しかし、高周波刺激では、これらの必須分子が過剰に存在し、刺激を受けたスパインだけでなく、区画化の欠如により拡散する隣接スパインにもLTPを産生するのに十分な濃度で存在する。その結果、全体的な増強が増加する[6] 。
ヒトにおいて、精神遅滞を特徴とする多くの遺伝性疾患は、アクチン重合経路に重要な遺伝子の変異に関連しています。ウィリアムズ症候群、脆弱X症候群、胎児性アルコール症候群、パトウ症候群などは、いずれもこれらの遺伝子と関連付けられています。[11]これらの疾患に罹患した人のニューロンは、アクチン重合における分子欠陥の動物モデルのニューロンと同様に、樹状突起の分枝が最小限に抑えられ、棘構造が未発達であることが示されています。[1]
参考文献
- ^ abcde Dillon, C., Goda, Y. (2005). アクチン細胞骨格：シナプスにおける形態と機能の統合. Annu. Rev. Neurosci., 28: 25-55.
- ^ “Active Zone”. 2010年6月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年4月27日閲覧。
- ^ ab Colicos MA, Collins BE, Sailor MJ, Goda Y. 2001. 光伝導刺激によるシナプスアクチンのリモデリング. Cell 107:605–16
- ^ Fischer M, Kaech S, Knutti D, Matus A. 1998. 樹状突起スパインにおけるアクチンを基盤とした急速な可塑性. Neuron 20:847–54
- ^ Okamoto, K., Narayanan, R., Lee, S., Murata, K., Hayashi, Y., (2007) 樹状突起スパイン構造の維持に重要なF-アクチン束形成タンパク質としてのCaMKIIの役割 PNAS, 104: 6418-6423.
- ^ abcde Meng, Y., Zhang, Y., Tregoubov, V., Janus, C., Cruz, I., et al. (2002). LIMK1ノックアウトマウスにおける脊柱形態異常とLTP増強. Neuron, 35:121-133.
- ^ Okamato, KI, Nagai, T., Miyawaki, A., Hayashi, Y. (2004) 「アクチンダイナミクスの迅速かつ持続的な調節が、双方向可塑性の基礎となるシナプス後再編成を制御する」Nature Neuroscience, 7:1104-1112.
- ^ ZhangW, Benson DL. 2002. 海馬ニューロンにおける細胞区画化とアクチンのシナプス分布の発達的制御変化. J. Neurosci. Res. 69:427–36
- ^ abc 深澤雄二・斎藤雄二・小澤文・太田雄二・水野健・猪口健 (2003). 海馬LTPは樹状突起スパイン内のF-アクチン量の増加を伴い、これが生体内での後期LTP維持に必須である. Neuron, 38:447-460.
- ^ Fischer, A., Sananbnesi, F., Schrick, C., Spiess, J., Radulovic, J. (2004). 海馬における新規タンパク質合成とアクチン再構成の文脈的恐怖の消去における異なる役割. Journal of Neuroscience, 24:1962-1966.
- ^ Chechlacz M, Gleeson JG. 2003. 精神遅滞はシナプスの構造と機能の欠陥か？小児神経学 29:11–17
