アグーチ関連ペプチド
AGRP
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスAGRP、アグーチ関連神経ペプチド、AGRT、ART、ASIP2、AgRP
外部IDOMIM : 602311 ; MGI : 892013 ; HomoloGene : 7184 ; GeneCards : AGRP ; OMA : AGRP - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

181

11604

アンサンブル

ENSG00000159723

ENSMUSG00000005705

ユニプロット

O00253

P56473

RefSeq (mRNA)

NM_001138

NM_001271806 NM_007427

RefSeq（タンパク質）

NP_001129

NP_001258735 NP_031453

場所（UCSC）16章: 67.48 – 67.48 Mb8章: 106.29 – 106.36 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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アグーチ関連タンパク質（AgRP）は、アグーチ関連ペプチドとも呼ばれ、脳内のAgRP/NPYニューロンによって産生される神経ペプチドです。視床下部弓状核腹内側部に位置する神経ペプチドY （NPY）含有細胞体で合成されます。[ 5 ] AgRPはNPYと共発現し、食欲を増進させ、代謝とエネルギー消費を低下させる作用があります。最も強力で持続的な食欲刺激剤の一つです。ヒトでは、アグーチ関連ペプチドはAGRP遺伝子によってコードされています。[ 6 ] [ 7 ]

構造

AgRPは112個のアミノ酸からなるパラクリンシグナル伝達分子である（132個のアミノ酸からなる遺伝子産物は、N末端の20残基のシグナルペプチドドメインを除去することによって処理される）。1997年に2つの研究チームにより、毛色を制御する皮膚で合成されるタンパク質であるアグーチシグナル伝達ペプチド（ASIP）との配列類似性に基づき、独立して同定された。 [ 6 ] [ 7 ] AgRPはASIPと約25％同一である。AgRPのマウス相同体は111個のアミノ酸（前駆体は131個のアミノ酸）で構成され、ヒトタンパク質と81％のアミノ酸同一性を共有する。生化学的研究によると、AgRPは熱変性および酸分解に対して非常に安定している。その二次構造は主にランダムコイルとβシートで構成され[ 8 ] 、阻害性シスチンノットモチーフに折り畳まれる。[ 9 ] AGRPはヒト染色体16q22にマッピングされ、Agrpはマウス染色体8D1-D2にマッピングされる。

関数

アグーチ関連タンパク質は主に副腎、視床下核、視床下部で発現し、精巣、腎臓、肺でも低レベルの発現が見られる。 AgRP の食欲刺激作用は、ホルモンであるレプチンによって阻害され、ホルモンであるグレリンによって活性化される。脂肪細胞は食物摂取に反応してレプチンを分泌する。このホルモンは弓状核に作用し、 AgRP/NPY ニューロンからの食欲増進ペプチドの放出を阻害する。[ 10 ]グレリンは NPY/AgRP ニューロン上に受容体を持っており、これが NPY と AgRP の分泌を刺激して食欲を増進させる。 AgRP は細胞内分泌顆粒に蓄えられ、制御された経路で分泌される。[ 11 ] AgRP の転写および分泌作用は炎症シグナルによって制御される。[ 12 ] AgRP のレベルは絶食中に上昇する。 AgRPは視床下部-下垂体-副腎皮質系を刺激し、 ACTH、コルチゾール、プロラクチンを放出することが分かっています。また、IL-1βに対するACTH反応を増強することから、炎症に対する神経内分泌反応の調節に役割を果たしている可能性が示唆されています。[ 13 ]逆に、AgRP分泌ニューロンは室傍核（PVN）からのTRH分泌を抑制し、飢餓時のエネルギー節約に寄与している可能性があります。[ 14 ]この経路はフィードバックループの一部であり、PVNからのTRH分泌ニューロンはAgRPニューロンを刺激します。[ 15 ]

機構

AGRPはメラノコルチン受容体、具体的にはMC3-RとMC4-Rの競合的拮抗薬であることが実証されている。メラノコルチン受容体のMC3-RとMC4-Rは代謝と体重コントロールに直接関係している。これらの受容体はペプチドホルモンのα-MSH（メラノサイト刺激ホルモン）によって活性化され、アグーチ関連タンパク質によって拮抗される。[ 16 ] α-MSHがMCRファミリーのほとんどのメンバーに広く作用するのに対し（ MC2-Rを除く）、AGRPはMC3-RとMC4-Rのみに高度に特異的である。この逆作動薬作用はα-MSHなどのメラノコルチン作動薬の作用を拮抗するだけでなく、影響を受けた細胞によるcAMP産生をさらに減少させる。AgRPがメラノコルチン受容体シグナル伝達を阻害する正確なメカニズムは完全には解明されていない。アグーチ関連タンパク質はMSH受容体に結合し、リガンド結合に対する競合的拮抗薬として作用することが示唆されている[ 17 ]。B16メラノーマ細胞におけるアグーチタンパク質の研究はこの論理を裏付けている。副腎におけるAgRPの発現はグルココルチコイドによって制御されている。このタンパク質はα-MSH誘導性のコルチコステロン分泌を阻害する[ 18 ]。

歴史

AgRP、ASIP、MCIR、MC4Rの相同遺伝子は、哺乳類、硬骨魚類、鳥類のゲノム中に見つかっています。これは、アグーチ-メラノコルチン系が、過去5億年の間に個々のリガンド遺伝子と受容体遺伝子から遺伝子重複によって進化したことを示唆しています。 [ 16 ]

肥満における役割

AgRPはMC4-Rの慢性拮抗作用によって肥満を誘発する。[ 19 ]トランスジェニックマウスにおけるAgRPの過剰発現（または脳室内注射）は過食と肥満を引き起こす。[ 20 ]一方、肥満の男性ではAgRPの血漿レベルが上昇することがわかっている。[ 21 ]体重増加におけるAgRPの役割を理解することは、肥満の治療のための薬学的モデルの開発に役立つ可能性がある。AgRP mRNAレベルは、急性ストレスイベントの後にダウンレギュレーションされることがわかっている。研究は、ストレス反応とエネルギーバランスの調節に関与するシステムが高度に統合されていることを示唆している。AgRP機能の喪失または獲得は、ストレスなどの環境イベントに対する不適切な適応行動反応につながる可能性があり、摂食障害の発症に寄与する可能性があります。AgRP遺伝子の多型は神経性無食欲症[ 22 ] および肥満に関連していることが示されている。いくつかの研究では、ストレス時のAgRPシグナル伝達が不十分になると過食につながる可能性があることが示唆されています。飢餓誘導性の視床下部オートファジーは遊離脂肪酸を生成し、それが神経細胞のAgRPレベルを調節します。[ 23 ]

アグーチタンパク質
識別子
シンボルアグーチ
ファムPF05039
ファム一族CL0083
インタープロIPR007733
プロサイトPDOC60024
SCOP21hyk /スコープ/ SUPFAM
OPMスーパーファミリー112
OPMタンパク質1分0秒
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR007733 PF05039 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

空腹回路における役割

マーク・L・アンダーマンとブラッドフォード・B・ローウェルによれば、「…AgRPニューロンとそれが機能する配線図は、介在変数である空腹の物理的な具現化と見ることができる。」[ 24 ] AgRPを発現するニューロンを刺激すると、マウスに強力な摂食行動を誘発することができ、それは以下のことを引き起こす：食物消費量の増加、[ 25 ]食物を得るための作業意欲の増加、[ 26 ]食物の匂いの調査の増加[ 27 ]

それにもかかわらず、AgRPニューロンは食物が提示され摂食が始まるとすぐに抑制される。[ 28 ]この矛盾を説明するメカニズムの1つは、AgRPニューロンがニューロンの活性化よりも長く続く持続的な摂食行動を可能にするために、ニューロペプチドYでシグナルを送るという事実である。[ 29 ]

AgRPニューロンは、満腹感と空腹感のホルモンシグナルにも敏感です。その一つは食欲刺激物質であるグレリンで、これは特殊なグレリン受容体との相互作用を通じてAgRPニューロンの興奮性を高めます。[ 30 ]もう一つは満腹感シグナルであるレプチンの働きで、内向き整流性カリウムチャネルを介してAgRPの活性を調節し、ニューロンの興奮性を変化させます。[ 31 ]レプチンは、隣接するニューロンの長期増強を誘発するなど、AgRPニューロンの他の生理機能の遂行能力を低下させることもあります。[ 32 ]

AgRPニューロンは摂食行動の多くの異なる段階を駆動することができますが、個々のAgRPニューロンは脳の異なる領域に投射しており、並列組織構造を示しています。[ 33 ]これは、脳の様々な領域へのAgRPニューロンの異なる投射が、異なる食物関連行動を駆動していることによって証明されています。例えば、特定の投射は食物消費量の増加を促進しますが、食物の匂いの調査の増加は促進しません。[ 27 ]

このドメインを含むヒトタンパク質

AGRP; ASIP

参照

参考文献

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