ケーヒル回路はアラニン回路またはグルコース-アラニン回路とも呼ばれ、[1]筋肉からアミノ基と炭素が肝臓に輸送される一連の反応です。[2]骨格筋と肝臓の間の栄養素の循環において、ケーヒル回路と非常によく似ています。 [1]筋肉がエネルギーを必要とするためにアミノ酸を分解すると、結果として生じた窒素はピルビン酸にアミノ基転移されてアラニンが形成されます。これはアラニントランスアミナーゼ(ALT) という酵素によって行われ、L-グルタミン酸とピルビン酸がα-ケトグルタル酸とL-アラニンに変換されます。[3]結果として生じたL-アラニンは肝臓に運ばれ、そこで窒素が尿素回路に入り、ピルビン酸がグルコースの生成に使用されます。[4]
ケーヒル回路は、アラニンからエネルギーを生成する際に尿素が副産物として生成されるため、乳酸を利用するコリ回路よりも生産性が低い。[5]尿素の除去にはエネルギー依存的であり、4つの「高エネルギー」リン酸結合（3つのATPが2つのADPと1つのAMPに加水分解される）が必要となるため、生成されるATPの正味量はコリ回路よりも少なくなる。しかし、コリ回路とは異なり、乳酸が生成されないためNADHは保存される。これにより、乳酸は電子伝達系を介して酸化される。
研究では、肝臓関連の疾患や癌に対する新しい治療法の開発において、ケーヒルサイクルの臨床的関連性が実証されています。
反応
骨格筋は、分岐鎖アミノ酸の分解で生成されたアンモニウムイオンを尿素回路で安全に処理することができないため、別の方法で処理しなければなりません。この処理では、アンモニウムは細胞内でアミノ基転移反応によって遊離α-ケトグルタル酸と結合し、グルタミン酸とα-ケト酸が生成されます。次に、アラニンアミノトランスアミナーゼ（ALT）はグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（GPT）としても知られ、グルタミン酸をα-ケトグルタル酸に戻し、今度はアンモニウムを解糖系で生じたピルビン酸に転移させ、遊離アラニンを生成します。アラニンアミノ酸はシャトルとして機能し、細胞から出て血流に入り、肝臓の肝細胞へと運ばれます。肝細胞では、基本的にこのプロセス全体が逆方向に行われます。アラニンは遊離α-ケトグルタル酸とアミノ基転移反応を起こしてグルタミン酸を生成します。グルタミン酸はその後脱アミノ化されてピルビン酸となり、最終的に遊離アンモニウムイオンとなります。肝細胞は尿素回路によって毒性のあるアンモニウムを代謝し、安全に排出します。尿素回路は筋細胞からアンモニウムイオンをうまく除去した後、エネルギー不足の骨格筋細胞にグルコースを供給します。肝細胞内でグルタミン酸の脱アミノ化によって生成されたピルビン酸は、糖新生によってグルコースに変換されます。グルコースは血流に入り、骨格筋組織へと運ばれ、必要なエネルギー源となります。[6]
ケーヒル回路はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の存在を必要としますが、これは筋肉、肝臓、腸などの組織に限定されています。したがって、この経路は、アミノトランスフェラーゼが存在し、アンモニアを肝臓へ輸送する必要があり、かつ体が異化（筋肉分解）状態にある場合にのみ、コリ回路の代わりに使用されます。[要出典]
関数
ケーヒルサイクルは、最終的には筋肉組織から有毒なアンモニウムイオンを除去する手段として機能すると同時に、エネルギー不足の筋肉組織に間接的にグルコースを供給する役割も担っています。長期間の絶食下では、骨格筋が分解され、グリコーゲンの分解によって生成されるグルコースを補うエネルギー源として利用されます。分岐鎖アミノ酸の分解により、エネルギー源として利用される炭素骨格と遊離アンモニウムイオンが生成されます。しかし、哺乳類以外の陸生脊椎動物におけるケーヒルサイクルの存在と生理学的意義は不明です。[7]例えば、一部の魚類はアラニンを窒素キャリアとして利用しますが、グルコースの代謝速度が遅く、運動中の筋組織からのアラニンの放出量が少ないため、このサイクルは起こりにくいと考えられます。[8]
アラニン回路は、骨格筋や肝臓における炭素骨格のリサイクル[1]や、アンモニウムの肝臓への輸送と尿素への変換への関与など、他の目的にも役立ちます。[9]
研究では、グルコース・アラニン回路が、特に長期の絶食中に、肝臓ミトコンドリアの酸化の調節に直接的な役割を果たしている可能性があることが実証されています。[9]肝臓ミトコンドリアの酸化は、グルコースと脂肪酸の代謝における重要なプロセスであり、クエン酸回路と酸化的リン酸化によって ATP が生成されます。[10]肝臓ミトコンドリアの酸化は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎( NASH)、2 型糖尿病などの疾患に関与することから、肝臓ミトコンドリアの酸化に影響を与える要因を理解することは非常に興味深いことです。[11]現在、活発に研究されている分野では、肝臓ミトコンドリアの酸化の調節的役割を利用して、そのような疾患に対する標的治療薬と非標的治療薬の両方を開発しようとしています。[11]グルコース・アラニン回路は、これらの重要な要因の 1 つであると考えられます。[9]げっ歯類とヒトの両方を対象に行われた研究では、60時間の絶食期間中のアラニン代謝の減少は、12時間の夜間絶食を行った被験者と比較して、肝臓ミトコンドリア酸化の顕著な減少と相関していることが示されました。[9]酸化活性の速度は、主にミトコンドリア酸化のプロセスで重要な酵素であるクエン酸合成酵素フラックス（V CS ）の速度をモニタリングすることによって定量化されました。 [9]グルコース-アラニンサイクルが観察された効果と因果関係があるかどうかを確認するために、同じ絶食条件にさらされた2番目の患者グループに、その後、L-アラニンを注射しました。[9]注入後、60時間絶食した患者は肝臓ミトコンドリア酸化の顕著な増加を示し、関係を確認しました。[9]
グルコース・アラニン回路は、腫瘍（がん）の病因においても重要な臨床的関連性がある可能性がある。2020年の研究では、肝細胞がん（HCC）の代謝リプログラミングにおけるグルコース・アラニン回路の役割が検討された。[12] HCCは最も一般的な肝臓がんであり、世界中でがん関連死の第3位である。[12]現在利用可能な治療法（手術、放射線療法、化学療法）は一般的にHCCに対する副作用が重篤であったり成功率が低いため、代替治療オプションの探索は依然として有益な研究分野である。[12]多くの新しい代替療法や補助療法に共通する特徴の1つは、急速な成長と増殖に有利な全般的な代謝亢進状態にあるがん細胞の細胞代謝を標的とすることである。[12]がん細胞は健康な細胞よりもはるかに速い速度でグルコースを消費することに伴い、その旺盛な栄養ニーズを満たすためにアミノ酸代謝に大きく依存している。[12]この研究に参加した研究者らは、グルコースアラニン回路を経て処理される外因性アラニンが、栄養欠乏環境における HCC 細胞の代替エネルギー源の 1 つであり、この依存性を標的治療に利用できるのではないかと推測しました。[12]このことを実験的に証明するために、HCC 細胞を栄養不良培地で試験管内で培養し、その後アラニンを供給しました。[12]アラニンの供給は、そのような条件下で HCC 細胞の増殖を促進するのに十分であり、これは代謝リプログラミングと呼ばれる現象です。[12]次に、研究者らは、一連の過剰発現および機能喪失実験を行い、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ 1 (GPT1) が、HCC 細胞におけるアラニンの代謝回転に主に関与する GPT 異性体であることを具体的に判定しました。これは、GPT1 は肝臓に多いというこれまでの研究結果と一致しています。[12]さらに、代謝リプログラムされた HCC 細胞を GPT1 の天然阻害剤であるベルベリンで処理しました。観察された効果は、ATP産生を抑制し、それに続いてアラニンが供給される癌細胞の増殖を抑制することであった。[12] 彼らの研究は、グルコースアラニン回路の構成要素、特にGPT1が代替HCC治療の標的として良い選択肢となる可能性があり、植物由来の選択的GPT1阻害剤であるベルベリンがこれらの新しい薬の1つに使用できる可能性があることを実証した。[12]癌細胞の代替燃料としてのアラニンの概念は、膵臓癌細胞を対象とした他の研究でも同様に実証された。[12]
参考文献
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アミノ酸骨格が筋肉の燃料として使われ、アミノ基はピルビン酸からアミノ基転移反応を起こしてアラニンを形成し、これが肝臓と腎臓皮質に運ばれ、糖新生に利用されます（ケーヒル回路）。
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はケーヒル回路またはアラニン-グルコース回路において重要な役割を果たしており、アラニン代謝物の変化は、この回路が変化する可能性があることを示唆している可能性がある（Yan et al., 2009）。
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外部リンク
- Colorado.edu の図
- [1] indstate.edu
