Iduronidase
| iduronidase, α-L- | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifiers | |||||||
| Symbol | IDUA | ||||||
| NCBI gene | 3425 | ||||||
| HGNC | 5391 | ||||||
| OMIM | 252800 | ||||||
| RefSeq | NM_000203 | ||||||
| UniProt | P35475 | ||||||
| Other data | |||||||
| EC number | 3.2.1.76 | ||||||
| Locus | Chr. 4p16.3 | ||||||
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Iduronidase (EC3.2.1.76, L-iduronidase, α-L-iduronidase, laronidase), sold as Aldurazyme, is an enzyme with the systematic nameglycosaminoglycan α-L-iduronohydrolase.[1][2][3] It catalyses the hydrolysis of unsulfated α-L-iduronosidic linkages in dermatan sulfate.[4]
It is a glycoprotein enzyme found in the lysosomes of cells. It is involved in the degeneration of glycosaminoglycans such as dermatan sulfate and heparan sulfate. The enzyme acts by hydrolyzing the terminal α-L-iduronic acid residues of these molecules, degrading them. The protein is reported as having a mass of approximately 83 kDa.[4]
Pathology
A deficiency in the IDUA protein is associated with mucopolysaccharidoses (MPS). MPS, a type of lysosomal storage disease, is typed I through VII. Type I is known as Hurler syndrome and type I,S is known as Scheie syndrome, which has a milder prognosis compared to Hurler's. In this syndrome, glycosaminoglycans accumulate in the lysosomes and cause substantial disease in many different tissues of the body. IDUA mutations result in the MPS 1 phenotype, which is inherited in an autosomal recessive fashion.[5] The defective α-L-iduronidase results in an accumulation of heparan and dermatan sulfate within phagocytes, endothelium, smooth muscle cells, neurons, and fibroblasts. Under electron microscopy these structures present as laminated structures called Zebra bodies.
Prenatal diagnosis of this enzyme deficiency is possible.
Aldurazyme
General
アルデュラザイムは、デルマタン硫酸およびヘパリン硫酸のα- L-イズロン酸残基を加水分解する酵素イズロニダーゼの市販変異体の名称です。チャイニーズハムスター卵巣を用いて組換えDNA技術によって生産されるアルデュラザイムは、バイオマリン・ファーマシューティカル社によって製造され、ジェンザイム社（サノフィ社の子会社）によって販売されています。アルデュラザイムは、緩徐な静脈内注入によって投与されます。この組換え酵素は628アミノ酸から構成され、6つのN結合型オリゴ糖修飾部位と、マンノース糖で終結する2つのオリゴ糖鎖を有しています。[ 4 ]
医療用途
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | アルデュラザイム |
| その他の名前 | α-L-イドシデュロナーゼ、ラロニダーゼ（遺伝子組換え）（JAN JP）、ラロニダーゼ（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠カテゴリー |
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| 投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 | |
| ドラッグバンク | |
| ユニイ | |
| ケッグ | |
| チェムブル | |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 3567 H 5645 N 921 O 1261 P 4 S 12 |
| モル質量 | 82 117 .20 g·mol −1 |
アルデュラザイムは、米国ではハーラー型およびハーラー・シャイエ型のムコ多糖症I型（MPS I）の患者、およびシャイエ型の中等度から重度の症状を有する患者に適応されています。[ 9 ]
アルデュラザイムは、EUではムコ多糖症I（MPS I; α- L-イズロニダーゼ欠損症）と確定診断された患者に対する長期酵素補充療法として、この疾患の非神経学的症状の治療に適応されています。[ 8 ]
アルデュラザイムは2003年に米国と欧州連合で医療用として承認されました。[ 10 ] [ 11 ] [ 9 ] [ 8 ]
前臨床研究
ヒト臨床試験の投与量は犬のMPS I試験に基づいて決定された。[ 12 ]
臨床試験
週1回の静脈内投与における薬理作用、有効性、および安全性を確立するため、3つの臨床試験が実施されました。これらの試験には、第I相オープンラベル試験、第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験、および第III相オープンラベル継続試験が含まれていました。また、第II相若年小児を対象とした試験も実施されました。[ 12 ]
臨床試験および市販後の安全性データによると、アルデュラザイムの最も一般的な副作用はアレルギー反応です。[ 12 ]アレルギー反応および呼吸困難を予防するため、アルデュラザイムの添付文書では、点滴前に抗ヒスタミン薬を投与することを推奨しています。[ 12 ]アレルギー反応は約1%の患者に発生します。呼吸困難のリスクが高い患者には、アナフィラキシー反応に対処できる設備を備えた施設で点滴を行うことが推奨されます。[ 12 ]（高リスク因子には、睡眠時無呼吸、呼吸機能障害、呼吸器疾患、またはアルデュラザイムに対するアレルギー反応の既往歴が含まれます。重度のアレルギー反応の既往歴のある患者の場合、本剤の再投与を行うかどうかについては、リスクとベネフィットを比較検討する必要があることに留意してください。）[ 12 ] 2002年の覚書で、FDA保健福祉省のDTPであるメラニー・ハーツォウ博士は、「製品の凝集は免疫反応、特に中和抗体を増強し、治療への反応を制限する可能性がありますが、高度に分散した製品は免疫寛容を誘導する可能性があります」と述べています。その後、ハーツォウ博士は製造プロセスの関連する側面についてさらなる正当性を求めましたが、この覚書の大部分は公表されておらず、この懸念がこの薬剤に対する高いアレルギー反応率に関連しているかどうかは不明です。[ 13 ]
さらに、使用前に解熱剤を投与することが推奨されています。アルデュラザイム社のウェブサイトによると、6歳以上の患者を対象とした26週間のプラセボ対照臨床試験で観察された最も一般的な副作用は、顔面紅潮、発熱、頭痛、発疹です。この比較的小規模な臨床試験では、顔面紅潮は患者の23%、つまり5人に認められました。この試験は延長されました。延長期間中、一部の患者で腹痛と注入部位反応が認められました。[ 12 ]
ウェブサイトには、52週間の非盲検非対照臨床試験において、6歳未満の小児で最も多く報告された重篤な反応は「中耳炎（20%）とアルデュラザイムの注入に必要な中心静脈カテーテル挿入（15%）」であったと記載されています。6歳以下の患者で最も多く報告された副作用は、注入反応で、患者の35%（20人中7人）に報告され、発熱（30%）、悪寒（20%）、血圧上昇（10%）、頻脈（10%）、酸素飽和度低下（10%）などが含まれます。その他、患者の5%以上に発生した注入反応として、蒼白、震え、呼吸困難、喘鳴、捻髪音（肺）、掻痒、発疹などが報告されています。[ 12 ]
アルデュラザイムが母乳に移行するかどうか、また授乳中の乳児に何らかの影響を与えるかどうかを調べるために、第IV相臨床試験が現在参加者を募集しています。[ 14 ]
規制
アルデュラザイムは、ムコ多糖症I型の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認された最初の医薬品で、2003年4月に承認されました。欧州連合での販売承認は、2003年6月に欧州委員会によって与えられました。アルデュラザイムは米国と欧州連合の両方で希少疾病用医薬品の指定を受けていますが、どちらにおいても希少疾病用医薬品の独占期間は終了しています。（希少疾病用医薬品の独占期間は、FDAまたは同様の欧州機関が、他社が提案した同じ医薬品を同じ用途で承認することを防ぐもので、米国では7年間、欧州連合では10年間のみです。）アルデュラザイムは、1997年9月24日にムコ多糖症I型患者の治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けました。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
2014年現在、アルデュラザイムは適正製造規範（GMP）に基づく製造が義務付けられており、バイオマリン社が製造する他のいくつかの組換え酵素製品と同様に、カリフォルニア州ノバトにある製造施設で製造されています。包装とバイアル充填は請負業者によって行われました。すべてのサプライヤーと請負業者もGMPの遵守が義務付けられており、バイオマリン社と同様に検査とレビューの対象となります。バイオマリン社の施設は、FDA（米国食品医薬品局）と欧州委員会の両方の承認を受けています。[ 18 ]
参考文献
- ^ Matalon R, Cifonelli JA, Dorfman A (1971年1月). 「培養ヒト線維芽細胞および肝臓におけるL-イデュロニダーゼ」.生化学および生物理学的研究通信. 42 (2): 340–5 . Bibcode : 1971BBRC...42..340M . doi : 10.1016/0006-291x(71)90108-2 . PMID 4993544 .
- ^ Rome LH, Garvin AJ, Neufeld EF (1978年8月). 「ヒト腎臓α-L-イズロニダーゼ：精製と特性評価」.生化学・生物理学アーカイブ. 189 (2): 344–53 . doi : 10.1016/0003-9861(78)90221-7 . PMID 30407 .
- ^ Srivastava RM, Hudson N, Seymour FR, Weissman B (1978). 「(アリールα-L-イドピラノシド)ウロン酸の調製」. Carbohydr. Res . 60 (2): 315– 326. doi : 10.1016/s0008-6215(78)80038-x .
- ^ a b c Aldurazyme（ラロニダーゼ） . BioMarin Pharmaceuticals Inc. FDAウェブサイト. 2015年12月6日閲覧。
- ^ Scott HS, Nelson PV, Litjens T, Hopwood JJ, Morris CP (1993年9月). 「α-L-イズロニダーゼ遺伝子（IDUA）内の多重多型：MPS-I疾患表現型の修飾における役割への示唆」. Human Molecular Genetics . 2 (9): 1471–3 . doi : 10.1093/hmg/2.9.1471 . PMID 8242073 .
- ^ 「妊娠中のラロニダーゼ（アルデュラザイム）の使用」 Drugs.com 、 2019年12月11日。 2020年4月14日閲覧。
- ^ 「アルデュラザイム 100 U/ml 輸液濃縮液 - 製品特性概要（SmPC）」 . (emc) . 2019年1月2日. 2020年4月14日閲覧。
- ^ a b c「Aldurazyme EPAR」 .欧州医薬品庁(EMA) . 2018年9月17日. 2020年4月14日閲覧。
- ^ a b「アルデュラザイメラロニダーゼ注射液、濃縮液」 DailyMed 、 2019年12月12日。 2020年4月14日閲覧。
- ^ 「Laronidase製品承認情報 - ライセンス措置」米国食品医薬品局（FDA） 2016年9月30日。 2017年1月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月14日閲覧。
- ^ 「アルデュラザイム：FDA承認医薬品」米国食品医薬品局（FDA） 2021年9月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月14日閲覧。
- ^ a b c d e f g h「臨床試験概要」。Wayback MachineのAdurazyme（Laronidase）ウェブサイトに2018年6月27日アーカイブ。2015年12月7日にアクセス。
- ^ Hartsough M (2002年8月28日). 「Aldurazyme CMC製品レビュー」(PDF) . 米国食品医薬品局. 2010年11月22日時点のオリジナル(PDF)からのアーカイブ。
- ^ 「ムコ多糖症I型（MPS I）の女性患者および母乳栄養児におけるアルデュラザイム（ラロニダーゼ）治療の授乳効果に関する研究」 ClinicalTrials.gov 、 2007年1月5日。 2020年4月14日閲覧。
- ^ MPS Iに対するアルデュラザイム（ラロニダーゼ）Archived 1 October 2020 at the Wayback Machine . Biomarinウェブサイト. 2015年12月6日アクセス.
- ^米国証券取引委員会フォーム10-K、Wayback Machineで2018年10月8日にアーカイブ。BioMarin Pharmaceuticals、2011年2月24日。2015年12月7日にアクセス。
- ^ FDAの希少疾病用医薬品の指定と承認（Wayback Machineで2021年9月23日アーカイブ）FDAウェブサイト。2015年12月15日にアクセス。
- ^米国証券取引委員会フォーム10-K（Wayback Machineで2018年10月8日にアーカイブ） BioMarin Pharmaceuticals。2014年12月31日終了会計年度。2015年12月6日にアクセス。
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外部リンク
