アロセトロン

アロセトロン
臨床データ
商号ロトロネックス
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa601230
ライセンスデータ
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ50～60%
タンパク質結合82%
代謝肝臓（CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2を含む）
消失半減期1.5～1.7時間
排泄腎臓73%、糞便24%
識別子
  • 5-メチル-2-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3- b ]インドール-1-オン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 17 H 18 N 4 O
モル質量294.358  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • Cc1nc[nH]c1CN2CCc4c(C2=O)c3ccccc3n4C
  • InChI=1S/C17H18N4O/c1-11-13(19-10-18-11)9-21-8-7-15-16(17(21)22)12-5-3-4-6-14(12)20(15)2/h3-6,10H,7-9H2,1-2H3,(H,18,19)
  • キー:JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N

アロセトロンは、ロトロネックスなどのブランド名で販売されており、女性のみの 重度下痢型過敏性腸症候群（IBS）の管理に使用される5-HT 3拮抗薬です。

1987年に特許を取得し、2002年に医療用として承認されました。[ 2 ]現在、プロメテウス・ラボラトリーズ社（サンディエゴ）が販売しています。アロセトロンは、生命を脅かす重篤な消化器系副作用が発生したため、2000年に市場から撤退しましたが、2002年に入手と使用を制限した上で再導入されました。

医療用途

アロセトロンは、以下の症状がある重度下痢型過敏性腸症候群 (IBS-D) の女性にのみ適応されます。

  • 慢性IBS症状（通常6ヶ月以上続く）
  • 消化管の解剖学的または生化学的異常が除外され、
  • 従来の治療では十分な反応が得られなかった。

重度の IBS-D には、下痢と以下の 1 つ以上の症状が含まれます。

  • 頻繁かつ激しい腹痛/不快感、
  • 頻繁な便意切迫または便失禁、
  • 過敏性腸症候群（IBS）による日常生活の障害または制限。[ 3 ]

有効性

承認のための第III相試験は、企業資金によるランダム化プラセボ対照試験（PCT）として2000年に発表されました。著者らは、アロセトロン1mgを1日2回、12週間経口投与したところ、下痢を主症状とする患者における腹痛および腹部不快感の緩和が12%（信頼区間4.7～19.2）改善したと結論付けました。[ 4 ]アロセトロンは現在、米国で0.5mgおよび1mgの用量で承認されています。[ 5 ]

1999年11月4日付のFDA医療担当官によるレビューでは、「治験担当医が下痢型と判定した患者は、ベースライン時の便の硬さが軟便でも水様便でもなかった」と指摘されている。[ 6 ] FDAの消化器系医薬品諮問委員会は、この薬の有効性を「中程度」と評価し、プラセボ投与によって主要評価項目において女性の40～50%に症状の緩和がもたらされたことを強調した。[ 5 ]

禁忌

ロトロネックスの処方情報パンフレットには、便秘の患者にはアロセトロンを投与してはならないと記載されています。その他の禁忌は、慢性または重度の便秘の既往、あるいは便秘による後遺症、腸閉塞、腸狭窄、中毒性巨大結腸症、消化管穿孔および/または癒着、虚血性大腸炎、腸循環障害、血栓性静脈炎、または凝固亢進状態、クローン病または潰瘍性大腸炎、憩室炎、重度の肝機能障害です。フルボキサミンとの併用も禁忌です。[ 3 ]

副作用

アロセトロンは、重篤な生命を脅かす消化器系の副作用との関連が指摘されたため、2000年に販売中止となった。虚血性大腸炎の累積発生率は1000人中2人であったが、便秘に起因する重篤な合併症（閉塞、穿孔、塞栓、中毒性巨大結腸症、二次性大腸虚血、死亡）は1000人中1人であった。 [ 3 ] FDAの医療担当官ジョン・シニア氏が1999年に実施したレビューでは、患者の27%が便秘を経験したことが示された。[ 7 ]第III相試験では、アロセトロン群とプラセボ群でそれぞれ30%と3%の患者に便秘が認められたと報告されている。これは、患者が試験から脱落した最も重要な理由として挙げられた。[ 4 ]

作用機序

アロセトロンは、消化管の腸管神経系の5-HT 3受容体に拮抗作用を示す。オンダンセトロンと同様に5-HT 3受容体拮抗薬であるが、制吐剤としては分類・承認されていない。5-HT 3受容体の刺激は消化管運動と正の相関関係にあるため、アロセトロンの5-HT 3受容体拮抗作用は、大腸における糞便の移動を遅らせ、水分の吸収量を増加させ、残留する老廃物の水分量と体積を減少させる。[ 3 ]

歴史

アロセトロンは、7ヶ月間の審査を経て、 2000年2月9日に米国食品医薬品局（FDA）によって最初に承認されました。 [ 8 ] [ 9 ]最初の承認時に、米国食品医薬品局（FDA）の審査官は、アロセトロンが患者の10％から20％の症状を改善したことを発見しました。[ 10 ]

薬局への出荷は2000年3月に開始されました。7月17日、医療専門家がFDAに、腸間膜虚血症を患った50歳女性の死亡に関する報告書を提出しました。報告書では、アロセトロンが死亡の「第一容疑者」であると特定されました。[ 7 ]

アロセトロンは、5人の死亡と追加の腸手術を含む、生命を脅かす重篤な消化器系の副作用が発生したため、2000年11月28日にグラクソ・ウェルカム社によって自主的に市場から撤退した。[ 9 ] FDAは、虚血性大腸炎49件と「重度の便秘」21件の報告があり、70人の患者のうち10人が手術を受け、34人は病院で検査を受けた後、手術を受けることなく退院したと述べた。2000年11月17日までに、薬剤師はアロセトロンの処方箋474,115件を調剤した。[ 9 ]重篤な副作用は引き続き報告され、最終的に虚血性大腸炎84件、重度の便秘113件、入院143件、死亡7件となった。[ 11 ]

患者擁護団体、特にロトロネックス・アクション・グループと国際機能性消化器疾患財団（IFFGD）は、この薬剤の復活を求めてロビー活動を行った。別の患者擁護団体であるパブリック・シチズン・ヘルス・リサーチ・グループは、この薬剤の復活に反対した。[ 12 ] [ 5 ]

2002年6月7日、FDAは、重度下痢型過敏性腸症候群（IBS）の女性のみを治療するためのロトロネックス（塩酸アロセトロン）の限定的な販売を許可する追加新薬申請（sNDA）の承認を発表しました。[ 3 ] [ 13 ] [ 14 ] 2002年に最初に導入された厳格な処方ガイドラインは2016年にわずかに緩和され、電子処方箋などの利点がありました。

GSKは2007年後半にロトロネックスをカリフォルニアの企業プロメテウスに売却した。[ 15 ]

2015年以来、アロセトロンのジェネリック版が米国で入手可能となっており、アクタビス・ファーマ社、プロメテウス・ラボラトリーズ社、セベラ・ファーマシューティカルズ社など、さまざまな企業によって販売されている。

FDAへの批判

2001年、医学雑誌「ランセット」の編集者リチャード・ホートンは、FDAのアロセトロンの取り扱いを異例の辛辣な言葉で批判した。[ 16 ]ホートンは、致命的ではない病気の治療は潜在的に致命的な副作用のある薬の使用を正当化するものではないとし、市販後調査で多くの患者が外科的介入を必要とする便秘や虚血性大腸炎を患っていることが明らかになった時点で、FDAはもっと早くアロセトロンの承認を取り消すべきだったと主張した。FDAの医薬品評価研究センターの資金が製薬会社から支払われる利用料によって賄われている範囲を考えると、FDA職員がアロセトロンの承認の維持および復活に不当な動機を持っていたこと、またアロセトロンの復活はグラクソ・スミスクラインの代表者との秘密会議で交渉されたことをホートンは主張した。

2002年のBMJの論説では、「FDAは、その規約によれば深刻かつ重大な公衆衛生上の懸念を引き起こす薬剤であるアロセトロンの販売を許可したことで、その使命を果たせなかった」と指摘されている。[ 17 ]また、ロトロネックスの承認プロセスは規制の罠の一例であると主張する者もいる。[ 5 ]

参考文献

  1. ^ 「ロトロネキサロセトロン塩酸塩錠」 DailyMed 、 2025年11月8日。 2025年12月6日閲覧。
  2. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006).アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 448. ISBN 9783527607495。
  3. ^ a b c d e「ロトロネックス（塩酸アロセトロン）錠。処方箋の全情報」（PDF） 。Prometheus Laboratories Inc.、9410 Carroll Park Drive、San Diego、CA 92121。 2016年2月22日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2016年2月14日閲覧。
  4. ^ a b Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE, McSorley D, Mangel AW (2000年3月). 「過敏性腸症候群の女性患者におけるアロセトロンの有効性と安全性：無作為化プラセボ対照試験」. Lancet . 355 ( 9209): 1035–40 . doi : 10.1016/S0140-6736(00)02033-X . PMID 10744088. S2CID 31290668 .  
  5. ^ a b c d Moynihan R (2002年9月). 「アロセトロン：規制の罠のケーススタディか、それとも患者の権利の勝利か？」 BMJ . 325 ( 7364): 592–5 . doi : 10.1136/bmj.325.7364.592 . PMC 1124108 . PMID 12228140 .  
  6. ^ Barbehenn E, Lurie P, Wolfe SM (2000年12月). 「過敏性腸症候群に対するアロセトロン」 . Lancet . 356 (9246): 2009–10 . doi : 10.1016/S0140-6736(05)72978-0 . PMID 11130544. S2CID 30340322 .  
  7. ^ a b Willman D (2000年11月2日). 「FDA、ロトロネックスの安全性問題を軽視」ロサンゼルス・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
  8. ^米国食品医薬品局. 「医薬品の詳細」 . 2007年12月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年12月11日閲覧。
  9. ^ a b c Willman D (2000年11月29日). 「医薬品ロトロネックス、安全上の懸念で停止」ロサンゼルス・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
  10. ^ Willman D (2000年12月20日). 「警官は致命的な影響を予見していた」ロサンゼルス・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
  11. ^医薬品評価研究センター（2002年4月23日）「消化器系医薬品諮問委員会および薬学諮問委員会医薬品安全性・リスク管理小委員会」（PDF）。米国食品医薬品局（FDA）。2006年9月27日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2012年12月11日閲覧。
  12. ^ Grady D (2002年4月23日). 「控訴を受け、米国当局は死亡につながる下痢薬の販売許可を検討」 .ニューヨーク・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
  13. ^ Pollack A (2006年3月9日). 「FDA委員会、致死リスクにもかかわらずMS治療薬を推奨」 .ニューヨーク・タイムズ. 2008年3月13日閲覧。
  14. ^ Grady D (2002年6月8日). 「米国、死亡につながる薬物を市場に復活」 .ニューヨーク・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
  15. ^ 「プロメテウス社、グラクソ・スミスクライン社からロトロネックス®を買収」。プレスリリース。プロメテウス・ラボラトリーズ社。2007年11月7日。 2012年7月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年8月27日閲覧。
  16. ^ Horton R (2001年5月) . 「ロトロネックスとFDA：誠実性の致命的な侵食」. Lancet . 357 (9268): 1544–5 . doi : 10.1016/S0140-6736(00)04776-0 . PMID 11377636. S2CID 10886502 .  
  17. ^ Lièvre M (2002 年 9 月)。「過敏性腸症候群に対するアロセトロン」。BMJ。325 (7364): 555– 6.土井: 10.1136/bmj.325.7364.555。PMC 1124090。PMID 12228116。  
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