オロソムコイド
PDB ID: 3KQ0 を使用して ChimeraX でレンダリングされたヒトα-1-酸性糖タンパク質 (AGP1) の構造
PDB ID: 3APU を使用して ChimeraX でレンダリングされたヒト α-1-酸性糖タンパク質 (AGP2) の構造

オロソムコイド( ORM ) またはアルファ 1 酸性糖タンパク質( α 1 AGp、[ 1 ] AGPまたはAAG ) は、血漿中に存在する急性期タンパク質です。オロソムコイドは 70 年以上前に発見され、リポカリンタンパク質ファミリーに属しています。[ 2 ] AGP には、AGP1 と AGP2 と呼ばれる 2 つのアイソフォームがあります。[ 2 ]これはアルファグロブリン糖タンパク質であり、2 つの多型遺伝子によって制御されています。主に肝細胞で合成され、正常な血漿濃度は 0.6～1.2 mg/mL (血漿タンパク質 1～3%) です。[ 3 ]最近の研究では、特定の生理学的条件下では、脳や脂肪組織もこのタンパク質を合成できることが示されています。[ 2 ] AGP の血漿レベルは、妊娠、火傷、特定の薬物、および特定の疾患、特にHIV の影響を受けます。[ 3 ] APGは炎症や薬物動態においても重要な役割を果たしており、血流中の主要な輸送タンパク質として作用します。[ 4 ] [ 5 ]

構造

オロソムコイドは高度にグリコシル化された分子量 34～54 kDa のタンパク質で、その質量の約 45% が炭水化物側鎖です。[ 6 ]アイソフォーム AGP1 と AGP2 は、9 番染色体の ORM1 遺伝子と ORM2 遺伝子によってコードされており、わずか 22 個のアミノ酸のみが異なります。[ 2 ]このため、AGP2 のベータバレルはわずかに小さくなります。[ 7 ] AGP 1 と AGP 2 の構造上の違いにより、アルファ 1 酸性糖タンパク質はさまざまなリガンドに結合できるようになり、AGP の機能範囲が広がります。[ 2 ]これらの鎖は、分子の安定性や、重要な薬物を含む他の分子との相互作用の可能性に大きく貢献します。[ 8 ]全身性炎症時には、AGP 濃度が上昇し、グリコシル化パターンが変化して、異なる (時には[ 4 ]ある研究では、少なくとも5つの異なる機能がヘテログリカン側鎖の変化に関係していることが示されています。[ 9 ]これらの側鎖は、2本、3本、または4本のアンテナであり、リガンドへの結合の強さに寄与します。[ 9 ]急性炎症時には、2本アンテナ単位のAGPグリコフォームが増加することが証明されており、これはタイプIグリコシル化の変化です。[ 9 ]慢性炎症状態では、AGPは、2本アンテナヘテログリカンを含むグリコフォームの減少を示すことが多く、これはタイプIIグリコシル化シフトです。[ 9 ]同様のグリコシル化パターンの変化は、妊娠、エストロゲン療法、および肝障害時にも観察されています。[ 9 ]

X線結晶構造解析（PDB ID: 3KQ0）によって決定されたAGPの三次構造は、特徴的なβバレルフォールドを示している。ChimeraXを用いた可視化により、その立体配座と結合ポケットに関する貴重な知見が得られた。[ 7 ]

関数

免疫調節作用

AGPは免疫調節に関与しており、白血球の活動や病原体の結合など、多くの炎症関連プロセスを調節します。[ 4 ]ヒトAGPが免疫応答を調節することが示されている一例は、フィトヘマグルチニン（PHA）刺激による末梢血リンパ球の増殖応答の阻害です。[ 7 ]これらの免疫調節効果は可逆的であり、リンパ球表面の構造変化またはタンパク質キナーゼとの相互作用による可能性があります。[ 7 ]全体的に、AGPは長期の炎症の有害な結果から保護すると考えられています。[ 4 ]

急性炎症と慢性炎症の患者の異なるグリコシル化部位を比較する研究が行われた。[ 10 ]急性炎症の患者の血清では、AGP のほとんどのグリコシル化部位で、二分岐構造の増加と三分岐および四分岐構造の減少、および α1,3-フコシル化の増加が見られた。[ 10 ]慢性炎症の患者の血清では、部位 3 と 4 で三分岐 α1,3-フコシル化の高濃度、部位 3、4、5 で四分岐 α1,3-フコシル化が検出された。[ 10 ]さまざまな病態生理学的状態 (炎症、関節リウマチ、癌) で Asn 結合グリカンの変化が報告されている。[ 10 ]

薬物動態学と薬力学

ORMの主要な確立された機能は、特に塩基性および中性に帯電した親油性化合物のキャリアとして機能することです。医学では、ORMは塩基性（正に帯電した）薬物（アルブミンは酸性（負に帯電した）および中性薬物を運搬します）、ステロイド、およびプロテアーゼ阻害剤の主要なキャリアとして知られています。[ 3 ] [ 11 ] ZsilaとIwaoによると、AGPは強力なリガンド結合能力により多くの治療薬の薬物動態効果に大きな影響を与えます。[ 8 ] AGPは酸性タンパク質であるため、主に塩基性（正に帯電した）薬物に結合しますが、場合によっては中性または酸性分子にも結合します。[ 2 ]グリコシル化、特にフコシル化は、この薬物結合親和性に影響を与えるようです。[ 2 ]

AGPはキラルかつ構造的に非対称な結合ポケットを有するため、様々な薬物のエナンチオマーと異なる相互作用を示す。研究では、プロトンポンプ阻害剤や抗炎症薬アプレミラストなど、いくつかの医薬品に対して立体選択的な結合が示された。これらの場合、AGPは両方のエナンチオマーと高親和性複合体を形成するが、安定性と相互作用強度にわずかな違いがあることから、このタンパク質はキラルな薬物分子を識別できることが示唆される。[ 12 ] [ 13 ]

注目すべき例としては、抗がん剤である7-ヒドロキシスタウロスポリンに対するAGPの高い結合親和性が挙げられる。[ 14 ] AGPはヒトでは薬剤の効果を制限するが、ラットや牛では制限しない。[ 14 ] AGPと強く結合する他の薬剤には、ワルファリン、ピノメトスタット、アリピプラゾール、イマチニブ、ボリコナゾール、ONO-2160、ブリガチニブなどがある。[ 14 ]

臨床的意義

AGPの血漿濃度は、様々な病態によって異なります。閉塞性黄疸では上昇し、肝細胞性黄疸および腸管感染症では低下する傾向があります。また、アルブミン、VLDL粒子径、クエン酸とともに、全死亡率の5年リスクを推定する上で有用な循環バイオマーカーとして同定されています。[ 7 ]

加齢により血漿アルブミン濃度はわずかに低下することが証明されていますが、血漿中に存在するα1酸性糖タンパク質には変化が見られません。これらの変化が薬物タンパク質結合および薬物送達に与える影響は最小限であると考えられます。[ 15 ] 20歳から90歳までの個人を対象に血漿アルブミンとα1酸性糖タンパク質をモニタリングした研究では、アルブミン濃度は有意に低下しましたが、AGP濃度はほとんど変化しませんでした[ 16 ]。

AGPは甲状腺の恒常性と複雑な相互作用を示す。低濃度のAGPは甲状腺刺激ホルモン（TSH）受容体を刺激し、細胞内サイクリックAMPの蓄積を促進することが観察されている。しかし、高濃度のAGPはTSHシグナル伝達を阻害した。[ 17 ] [ 18 ] AGPのこの特定の機能はまだほとんど解明されておらず、研究が不足している。

α1-酸性糖タンパク質は、全死亡率の5年リスクを推定する4つの潜在的に有用な循環バイオマーカーの1つであることが確認されています（他の3つはアルブミン、超低密度リポタンパク質粒子サイズ、クエン酸です）。[ 19 ]研究では、α1-酸性糖タンパク質は入院中の死亡の独立した予測因子であることが示されている。[ 20 ]老年医学のリハビリテーション部門に入院した73〜92歳の患者433人を対象とした研究では、ベースラインと退院時または死亡時のベースラインα1-酸性糖タンパク質を収集しました。[ 20 ]この研究では、退院した患者のベースラインのα1酸性糖タンパク質レベルは、入院中に死亡に至った患者よりも高かったことが示されました（1691±69mg/l対1340±456mg/l）。[ 20 ]

参照

参考文献

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