アミノクマリン
ノボビオシンの骨格式

アミノクマリンは、細菌の細胞分裂に関与するDNAジャイレース酵素を阻害することで作用する抗生物質の一種です 。アミノクマリンはストレプトマイセス属[ 1 ]に由来し、その最もよく知られた代表株であるストレプトマイセス・セリカラーは2002年に完全に配列決定されました[ 2 ]。 アミノクマリン系抗生物質には以下のものが含まれます[ 3 ]。

構造

アミノクマリン系抗生物質の中核は、3-アミノ-4,7-ジヒドロキシクマリン環で構成されており、これは、例えば、7位の糖と3位の安息香酸誘導体で結合しています。

クロロビオシンは、いくつかのストレプトマイセス株から単離された天然抗生物質であり、ノボビオシンのクマリン環の8位のメチル基が塩素原子に置き換えられ、ノビオース糖の3'位のカルバモイルが5-メチル-2-ピロリルカルボニル基に置換されている点でノボビオシンと異なる。[ 4 ]

作用機序

アミノクマリン系抗生物質はDNAジャイレースの阻害剤として知られています。アミノクマリン系抗生物質は、細菌DNAジャイレースのBサブユニットに強く結合し、この必須酵素を阻害することで治療効果を発揮します。[ 5 ]アミノクマリン系抗生物質は、この酵素のBサブユニットへの結合をATPと競合し、ジャイレースによって触媒されるATP依存性DNAスーパーコイル形成を阻害します。[ 6 ] X線結晶構造解析研究により、DNAジャイレースのgyrBサブユニットにあるATP結合部位に結合することが確認されています。[ 4 ]アミノクマリン系抗生物質のジャイレースに対する親和性は、DNAジャイレースを標的とするもののgyrAサブユニットを標的とする現代のフルオロキノロン系抗生物質よりもかなり高いです。[ 7 ]

抵抗

このクラスの抗生物質に対する耐性は、通常、gyrBサブユニットの遺伝子変異によって引き起こされます。[ 8 ]他のメカニズムとしては、ノボビオシン産生菌S. sphaeroidesによるクマリン耐性ジャイレースBサブユニットの新規合成が挙げられます。[ 7 ]

臨床使用

このクラスの抗生物質の臨床使用は、水溶性が低いこと、グラム陰性菌に対する活性が低いこと、[ 6 ]およびこのクラスの抗生物質の生体内毒性のために制限されています。 [ 9 ]

参考文献

  1. ^ Heide, L. (2009). 「第18章 アミノクマリン」.微生物による天然物生合成における複合酵素、パートB：ポリケチド、アミノクマリン、炭水化物. Methods in Enzymology. Vol. 459. pp.  437– 455. doi : 10.1016/S0076-6879(09)04618-7 . ISBN 9780123745910. PMID  19362650 .
  2. ^ Bentley, SD; et al. (2002). 「モデル放線菌「ストレプトマイセス・コエリカラー」A3(2) の完全ゲノム配列」 . Nature . 417 ( 6885): 141– 147. Bibcode : 2002Natur.417..141B . doi : 10.1038/417141a . PMID 12000953. S2CID 4430218 .  
  3. ^ Sonia Ilaria Maffioli (2014). 「化学者による様々な抗生物質クラスの概観」 Claudio O. Gualerzi、Letizia Brandi、Attilio Fabbretti、Cynthia L. Pon. (編) 『抗生物質：標的、メカニズム、そして耐性』 Wiley-VCH. ISBN 9783527659685。
  4. ^ a b Tsai, FTF; Singh, OM; Wonacott, AJ; Weston, S.; Tucker, A.; Pauptit, RA; Breeze, AL; Poyser, JP; O'Brien, R.; et al. (1997). 「最も強力なクマリン阻害剤の一つであるクロロビオシンと複合体を形成した大腸菌由来24kDaジャイレースB断片の高解像度結晶構造」. Proteins . 28 (1): 41– 52. doi : 10.1002/(sici)1097-0134(199705)28:1<41::aid-prot4>3.3.co;2-b . PMID 9144789 . 
  5. ^ Galm, Ute, Heller, Stefanie, Shapiro, Stuart, Page, Malcolm, Li, Shu-Ming, Heide, Lutz Mutasynthesis Antimicrobによって生産された新規クロロビオシン誘導体の抗菌およびDNAジャイレース阻害活性。Agents Chemother . 2004 48: 1307–1312
  6. ^ a b Maxwell, A.; Lawson, DM (2003). 「抗菌薬の標的としてのII型トポイソメラーゼのATP結合部位」Curr Top Med Chem . 3 (3): 283– 303. doi : 10.2174/1568026033452500 . PMID 12570764 . 
  7. ^ a b Schmutz, E; Mühlenweg, A; Li, SM; Heide, L (2003). 「アミノクマリン産生菌の耐性遺伝子：2つのII型トポイソメラーゼ遺伝子がクメルマイシンA1およびクロロビオシンに対する耐性を付与する」 . Antimicrob Agents Chemother . 47 (3): 869– 77. doi : 10.1128/aac.47.3.869-877.2003 . PMC 149333. PMID 12604514 .  
  8. ^藤本（中村）正之; 伊藤 秀; 小山田 雄二; 西野 剛; 山岸 淳一 (2005). 「gyrB遺伝子とparE遺伝子の変異蓄積は黄色ブドウ球菌におけるノボビオシンに対する高レベル耐性と関連する」 . Antimicrob . Agents Chemother . 49 (9): 3810– 3815. doi : 10.1128/aac.49.9.3810-3815.2005 . PMC 1195401. PMID 16127057 .  
  9. ^ A. Maxwell, クマリン系薬剤とDNAジャイレースの相互作用. Mol. Microbiol . 9 (1993), pp. 681–686.
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