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| 臨床データ | |
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| 商号 | イノコル |
| その他の名前 | イナムリノン（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | 国際的な医薬品名 |
投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 該当なし |
| タンパク質結合 | 10～49% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 5～8時間 |
| 排泄 | 腎臓（63％）および糞便（18％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| IUPHAR/BPS |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| ECHA 情報カード | 100.056.700 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 10 H 9 N 3 O |
| モル質量 | 187.202 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
アムリノンはイナムリノンとも呼ばれ、イノコールとして販売されており、ピリジン ホスホジエステラーゼ3阻害剤です。[1] うっ血性心不全患者の予後を改善する可能性がある薬剤です。[2]アムリノンは、心臓で開始される高ゲインカルシウム誘発性カルシウム放出（CICR）による収縮を増加させることが示されている。[3]アムリノンの陽性変力作用は、cAMP依存性タンパク質キナーゼA（PKA）およびCa 2+ カルモジュリンキナーゼ経路を介したリン酸化によって心筋細胞の収縮に寄与する高ゲインCICRの選択的増強によって媒介されます。[3]
アクション
心収縮力を高め、血管拡張作用を有する。ホスホジエステラーゼ（ PDE3 ）酵素によるcAMPとcGMPの分解を阻害することで作用する。この薬剤が病変心筋において実際に心収縮力を高めるかどうか（ひいては臨床的に有用かどうか）については、長年にわたり議論が続いている。この問題は、この薬剤の有効性に疑問を呈した最初の心臓専門医および研究者の一人であるピーター・ウィルムズハースト博士によって広範囲に検討されている。[4]
PDE-III阻害と心機能
PDE IIIは心筋、血管平滑筋および血小板に存在している。PDE IIIはcAMPのリン酸ジエステル結合を分解してこれを分解する。[5] [6] PDE IIIが阻害されると、cAMPを不活性化することはできない。血管平滑筋へのアムリノン投与によるcAMPの増加は、筋小胞体（特殊なタイプの平滑筋小胞体）によるカルシウムの取り込みを促進し、収縮に利用できるカルシウムを減少させることで血管拡張を引き起こす。[5] [7] 心筋細胞では、cAMP濃度の上昇がPKAの活性を上昇させ、このキナーゼはL型Ca 2+チャネルを通るCa 2+内向き電流を改善し、それが筋小胞体からのカルシウム誘発性カルシウム放出につながり、収縮を誘発するカルシウムスパークを引き起こし、その結果として変力効果が得られる。さらに、PKAはSERCAを阻害するホスホランバンをリン酸化して不活性化します。SERCAは酵素ポンプであり、収縮を終了させるために細胞質からCa2 +を除去して筋小胞体に蓄え、その後の動脈弛緩も促進して、弛緩性効果を生み出します。変力作用と弛緩性効果の両方が、心不全の治療にアムリノンを使用することを正当化します。アムリノンは動脈拡張薬として機能し、静脈容量を増加させながら静脈還流を減少させるため、肺毛細血管楔入圧を低下させながら心拍出量を増加させます。[5]アムリノンを使用すると、心筋壁張力と酸素消費量が正味で減少します。アムリノンはまた、うっ血性心不全患者の左室拡張期の弛緩、コンプライアンス、充満など、有益な効果をもたらします。 [5]
適応症
重度の CHF の短期管理 (心不全が原因で死亡率が上昇するため、長期的には使用されません)。
うっ血性心不全への影響
うっ血性心不全（CHF）は、心室機能の低下と末梢循環および臓器の異常を特徴とする。[6] 内皮由来弛緩因子（EDRF）の放出減少はグアニル酸シクラーゼの刺激減少を引き起こし、血管平滑筋のサイクリックGMP（cGMP）レベルが低下する。これにより血管系の弛緩が阻害され、CHFの悪循環の一部となる。[6] CHF患者はβ-1アドレナリン受容体のダウンレギュレーションが見られ、cAMP形成を触媒する細胞内アデニル酸シクラーゼを活性化する能力が変化する。[5] cAMPは、心臓の収縮に利用できるカルシウムのレベルを制御するセカンドメッセンジャーである。アムリノンのIV投与は、心拍出量（CO）と拍出量（SV）を増加させ、同時に左心室充満圧を低下させ、末梢血管系の抵抗を減少させることが示されている。[2] [8] [9]これは心拍数や血圧の上昇にはつながりません。[2] [8] [9]心室機能の改善は、末梢血管抵抗 の減少だけでなく、抑制された心筋への直接的な刺激によってもたらされると考えられます。[10]
禁忌
大動脈弁狭窄症、肥大型心筋症、または薬剤に対する過敏症の既往歴の ある患者。
予防
心筋虚血を増強させる可能性があります。血圧、脈拍、心電図を常にモニタリングしてください。アムリノンは生理食塩水または1/2生理食塩水でのみ希釈し、ブドウ糖液は使用しないでください。ループ利尿薬であるフロセミドは、アムリノンを投与する静脈ラインに投与しないでください。
副作用
血小板減少症は最も顕著で用量依存性のある副作用ですが、一過性で無症状です。その他の副作用としては、 吐き気、下痢、肝毒性、不整脈、発熱などがあります。
アムリノンの発見と発展
心不全患者を対象とした初期の研究では、アムリノンは短期的には血行動態の改善をもたらすものの、長期的な臨床効果は限られていることが示されました。[7]長期投与による重篤な副作用としては、持続性心室頻拍による循環虚脱、心筋虚血の悪化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全の悪化などが挙げられます。[7] [11]アムリノンは消化管からの吸収が良好ですが[12]、経口摂取すると消化器系障害を引き起こすことがあります。経口剤は現在使用されていません。[11]現在、急性静脈内投与のみが行われます。[11]アムリノンの効果は種や実験条件によって大きく異なるため、変力作用も一定ではありません。[3]末期心不全のヒトでは、アムリノンを含むホスホジエステラーゼ3阻害剤 に対する感受性の低下が観察されており、これらの段階の改善には他の治療法の方が有効である可能性があります。[3]
ネーミング
アムリノンはINNであり、イナムリノンは米国採用名であり、アミオダロンとの混同を避けるために2000年に採用された。[13]
合成
参照:ミルリノンおよびペルリノン。
参考文献
- ^ 浜田裕、河内和、山本隆、中田隆、加州裕、佐藤実、渡辺裕 (1999年8月)。 「心肺バイパス中のホスホジエステラーゼ III 阻害剤の単回投与の効果: ミルリノンとアムリノンの比較」。日本流通雑誌。63 (8): 605–609 .土井: 10.1253/jcj.63.605。PMID 10478810。
- ^ abc Klein NA, Siskind SJ, Frishman WH, Sonnenblick EH, LeJemtel TH (1981年7月). 「慢性うっ血性心不全患者における静脈内アムリノンとドブタミンの血行動態比較」. The American Journal of Cardiology . 48 (1): 170– 175. doi :10.1016/0002-9149(81)90587-7. PMID 7246440.
- ^ abcd Xiong W, Ferrier GR, Howlett SE (2004年8月). 「ミオパシーハムスターの心室筋細胞におけるアムリノンに対する変力作用の減少は、高利得Ca2+誘導性Ca2+放出の抑制に関連する」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 310 (2): 761– 773. doi :10.1124/jpet.103.064873. PMID 15064331. S2CID 6036283.
- ^ Wilmshurst P. 「The HealthWatch Award 2003: Dr Peter Wilmshurst - 「医療研究における誠実さへの障害」」。2015年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ abcde Levy JH, Ramsay J, Bailey JM (1990). 「ホスホジエステラーゼIII阻害剤の薬物動態と薬力学」. Journal of Cardiothoracic Anesthesia . 4 (6): 7– 11. doi :10.1016/0888-6296(90)90226-6.
- ^ abc LeJemtel TH, Scortichini D, Levitt B, Sonnenblick EH (1989年1月). 「ホスホジエステラーゼ阻害による骨格筋血管系への影響」. The American Journal of Cardiology . 63 (2): 27A – 30A . doi :10.1016/0002-9149(89)90389-5. PMID 2909994.
- ^ abc Packer M, Medina N, Yushak M (1984年12月). 「重症慢性心不全患者におけるアムリノン長期強心薬療法の血行動態および臨床的限界」Circulation . 70 (6): 1038–1047 . doi :10.1161/01.cir.70.6.1038. PMID 6388899. S2CID 6325011.
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- ^ ab Konstam MA, Cohen SR, Weiland DS, Martin TT, Das D, Isner JM, Salem DN (1986年2月). 「うっ血性心不全におけるアムリノン誘発性血行動態改善に対する変力作用と血管拡張作用の相対的寄与」. The American Journal of Cardiology . 57 (4): 242– 248. doi :10.1016/0002-9149(86)90899-4. PMID 3004184.
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- ^ Alousi AA, Farah AE, Lesher GY, Opalka CJ (1979年11月). 「アムリノンの強心作用 - Win 40680 [5-アミノ-3,4'-ビピリジン-6(1H)-オン]」. Circulation Research . 45 (5): 666– 677. doi : 10.1161/01.RES.45.5.666 . PMID 39684.
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- ^ 米国特許4004012、Lesher GY、Opalka CJ、「3-シアノ-5-(ピリジニル)-2(1H)-ピリジノン」、1977年1月18日発行、STWB Inc.に譲渡。
- ^ 米国特許4072746、Lesher GY、Opalka CJ、「3-アミノ-5-(ピリジニル)-2(1H)-ピリジノン」、1978年2月7日発行、Aventis Pharmaceuticals Inc.に譲渡。
- ^ US 4107315、Lesher GY、Opalka CJ、「5-(ピリジニル)-2(1H)-ピリジノン」、1978年8月15日発行、Aventis Pharmaceuticals Inc.に譲渡。
- ^ GB 2070008、Gelotte KO、Parady ED、「5-シアノ(3,4'-ビピリジン)-6(1H)-オンの製造方法」、1981年9月3日公開、1984年4月18日発行、Sterling Drum Inc.に譲渡。
