クローン性アネルギー

免疫学において、アネルギーは異物に直面した際に身体の防御機構が反応しない状態を特徴とする。この現象は、末梢リンパ球の寛容の直接的な誘導を伴う。個体がアネルギー状態にある場合、それは免疫系が特定の抗原、典型的には自己抗原に対する典型的な反応を起こすことができないことを意味する。アネルギーという用語は、具体的には指定された抗原に反応できないリンパ球を指す。特に、アネルギーはクローン除去や免疫調節とともに、免疫系内の寛容を促進する重要なプロセスの1つを構成する。[ 1 ]これらのプロセスは総合的に免疫応答を修正するように作用し、過剰な免疫系から生じる可能性のある不注意な自己破壊を防ぐ。

機構

この現象は、グスタフ・ノッサルによってBリンパ球において初めて記述され、「クローン性アネルギー」と名付けられました。この場合のBリンパ球のクローンは循環血中に生存していますが、免疫応答の誘導には効果がありません。後にロナルド・シュワルツとマーク・ジェンキンスは、 Tリンパ球で同様のプロセスが機能することを報告しました。多くのウイルス（HIVが最も極端な例）は、免疫系による寛容誘導を利用して免疫系を回避しているようですが、特定の抗原の抑制は少数の病原体（特にらい菌）によって行われています。[ 2 ]

細胞レベルでは、「アネルギー」とは、免疫細胞が標的に対して完全な反応を示せない状態を指します。免疫システムにおいて、リンパ球と呼ばれる循環細胞は、病原性ウイルス、細菌、寄生虫から体を守る主要な防御組織を形成します。リンパ球には、 Tリンパ球とBリンパ球という2つの主要な種類があります。人体には数百万個のリンパ球が存在しますが、特定の感染性病原体に特異的な細胞はごくわずかです。感染時には、これらの少数の細胞が動員され、急速に増殖する必要があります。「クローン増殖」と呼ばれるこのプロセスにより、体は必要に応じてクローンの軍隊を迅速に動員することができます。このような免疫応答は予測的なものであり、その特異性は、特定の抗原に反応して増殖する既存のリンパ球クローンによって保証されます（「クローン選択」と呼ばれるプロセス）。この特異的クローン軍団は、感染が体から完全に排除されるまで病原体と闘います。感染が消失すると、不要になったクローンは自然に死滅します。

しかし、体内のリンパ球群のうち少数は、健康な体に通常存在するタンパク質と反応することができます。これらの細胞のクローン増殖は、体が自分自身を攻撃する自己免疫疾患につながる可能性があります。このプロセスを防ぐために、リンパ球は固有の品質管理機構を備えています。この機構は、増殖のきっかけが体自身のタンパク質であることが判明した場合、リンパ球の増殖能力を停止させます。T細胞アネルギーは、特定の抗原認識があるにもかかわらずT細胞が適切な共刺激を受けない場合に発生する可能性があります。[ 2 ] B細胞アネルギーは、可溶性の循環抗原への曝露によって誘発される可能性があり、多くの場合、表面IgM発現のダウンレギュレーションと細胞内シグナル伝達経路の部分的な遮断によって特徴付けられます。[ 2 ]

Tリンパ球におけるアネルギー誘導の分子メカニズム

T リンパ球におけるアネルギー誘導の分子メカニズムを理解することで、免疫応答を支配するシグナル伝達経路の複雑な相互作用が明らかになる。刺激を受けると、T 細胞受容体(TCR) は共刺激受容体と連携して、総称して完全 T 細胞刺激と呼ばれる、 T 細胞のすべてのシグナル伝達経路の包括的な活性化を調整する。これらの経路のうち、リンパ球シグナル伝達のカルシウム依存性アームは特に極めて重要であり、TCR の関与によって引き起こされる。これによりカスケードが開始され、最終的に細胞内Ca +II濃度が上昇する[ 3 ]。これは T 細胞活性化の重要なイベントである。このような状況下では、カルシウム依存性ホスファターゼカルシニューリンが転写因子NFATに作用して核への移行を促進し、そこで遺伝子発現を調節する。

この複雑さを拡張すると、完全なT細胞刺激中に、共刺激受容体CD28はPI3Kおよびその他の経路を活性化し、TCR活性化のみによって誘導されるレベルを超えて、 rel、NF-κB、AP-1などの主要な転写因子の核内レベルを増加させます。[ 3 ] AP-1、fos / junヘテロダイマーの形成はさらにNFATと複合体を形成し、 IL-2とその受容体を含むT細胞産生応答に関連する遺伝子の発現に不可欠な転写複合体を作成します[ 4 ]。[ 4 ]

対照的に、共刺激受容体が存在しないTCRシグナル伝達は、シグナル伝達経路のカルシウムアームを主に活性化し、 NFATのみの活性化につながる。しかし、他の経路によるAP-1の同時誘導がなければ、NFATは生産的なT細胞応答に必要な転写複合体を形成できない。代わりに、NFATはホモ二量体を形成し、リンパ球においてアネルギーを誘導する転写因子として機能する。[ 5 ]

NFATホモ二量体は、ユビキチンリガーゼGRAILやプロテアーゼカスパーゼ3などのアネルギー関連遺伝子の発現に直接関与している。[ 5 ]さらに、アネルギー細胞では、抗炎症性サイトカインIL-10の産生が促進される一方で、 IL-2、TNFα、IFNγの発現レベルが低下し、生産的反応の特徴を示している。[ 3 ] NFAT1、NFAT2、NFAT4の3つのNFATタンパク質がT細胞にあらかじめ設定されているが、ある程度の冗長性を示している。[ 5 ]

抗原提示細胞（APC）による抗原提示において、 Tリンパ球は抗原が適切に提示されると生産的な反応を示し、T細胞共刺激受容体を活性化します。しかし、APCによって提示されない抗原や、弱く提示された抗原に遭遇すると、T細胞はアネルギー反応を引き起こします。[ 5 ]特筆すべきことに、 IL-2またはTCR /共刺激受容体を介した強い刺激はアネルギーを克服することができ、免疫制御の動的な性質を浮き彫りにしています。[ 3 ] [ 4 ]

さらに、最近の研究では、制御性T細胞（Treg）がT細胞応答の調節と免疫寛容の維持に果たす役割が明らかになってきた。転写因子Foxp3の発現を特徴とするTregは、エフェクターT細胞の活性化と機能を阻害することで免疫抑制効果を発揮する。[ 5 ]重要なのは、Tregがアネルギー性T細胞と直接相互作用し、その無応答状態をさらに強化し、末梢寛容を促進することである。この相互作用には、IL-10やTGF-βなどの抑制性サイトカインの分泌や、CTLA-4などの分子を介した細胞接触依存性抑制など、さまざまなメカニズムが関与している。[ 3 ] Tregとアネルギー性T細胞間の複雑なクロストークを理解することは、免疫恒常性の維持に関する貴重な知見をもたらし、自己免疫疾患や移植における免疫応答の調節を目的とした治療戦略に影響を与える。[ 4 ] [ 5 ]

臨床的意義

アネルギーは治療に利用できる可能性があります。移植された臓器や組織の移植に対する免疫反応は、シクロスポリンなどの免疫抑制剤の副作用である免疫系全体の弱体化を引き起こすことなく最小限に抑えることができます。また、アネルギーは、糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチなどの自己免疫疾患において、活性化リンパ球を無反応状態に誘導するためにも使用できます。[ 1 ]同様に、腫瘍の増殖に対するアネルギーを抑制することは、抗腫瘍反応を促進する可能性があります。[ 6 ]また、アレルギーの免疫療法にも使用できる可能性があります。[ 7 ]

優性寛容

優性寛容と劣性寛容は末梢性寛容の一形態である（末梢性寛容のもう一つは中枢性寛容である）。いわゆる劣性寛容は前述のようにアネルギー化したリンパ球と関連しているが、優性寛容では、ナイーブTリンパ球から免疫応答を能動的に抑制する特殊なTレグ細胞が発達する。劣性寛容と同様に、拮抗しないNFATシグナル伝達もTレグ誘導に重要である 。この場合、NFAT経路は別の転写因子であるFOXP3 [ 8 ]を活性化する。FOXP3はTレグのマーカーであり、その遺伝子プログラムに関与している。[ 4 ] [ 9 ]

テスト

「マルチテスト・メリュー」または「CMIマルチテスト」システム（Multitest IMC、Istituto Merieux Italia、ローマ、イタリア）は、細胞性免疫レベルの一般的な検査として用いられてきました。これは、ツベルクリン反応性を調べる皮内検査（ツベルクリン反応に類似）であり、対照（グリセロール）と細菌または真菌由来の7種類の抗原（破傷風トキソイド、ツベルクリン、ジフテリア、連鎖球菌、カンジダ、白癬菌、プロテウス）を用いて検査します。この検査では、反応を引き起こす抗原の数と、7種類すべての抗原に対する皮膚反応の程度の合計に基づいて反応が分類されます。ここで、無エネルギーは0～1mmの皮膚反応領域、低エネルギーは3つ未満の抗原に対する2～9mmの反応、正常エネルギーは10～39mmまたは3つ以上の抗原に対する反応、高エネルギーは40mm以上の反応と定義される。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

アネルギーを研究するための実験的アプローチ

記載されているT細胞シグナル伝達経路を誘導／阻害する様々な化学物質は、アネルギーの研究に使用できます。T細胞におけるアネルギーは、細胞内カルシウムイオン濃度を人工的に上昇させることができるイオノフォアであるイオノマイシンによって誘発されます。

逆に、EGTAなどのCa +IIキレート剤はカルシウムイオンを隔離し、アネルギーを起こさないようにすることができます。アネルギーに至る経路の遮断は、 NFATの脱リン酸化を担うホスファターゼであるカルシニューリンを阻害するシクロスポリンAによっても行うことができます。

PMA （ホルボール12-ミリステート13-アセテート）は、イオノマイシンとともに、TCR /共刺激受容体の活性化によって自然に提供されるシグナルを模倣することにより、T細胞全体の活性化を誘導するために使用されます。[ 3 ]

参考文献

  1. ^ a b Schwartz RH (1993年8月). 「T細胞アネルギー」. Scientific American . 269 (2): 61– 71. Bibcode : 1993SciAm.269b..62S . doi : 10.1038/scientificamerican0893-62 . PMID  8351512 .
  2. ^ a b c Janeway Jr CA , Travers P, Walport M, Shlomchik M (2001).免疫生物学（第5版）. ニューヨークおよびロンドン: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6。
  3. ^ a b c d e f Macián F, García-Cózar F, Im SH, Horton HF, Byrne MC, Rao A (2002年6月). 「リンパ球トレランスの基盤となる転写メカニズム」 . Cell . 109 (6): 719– 731. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00767-5 . PMID 12086671 . 
  4. ^ a b c d e Rudensky AY, Gavin M, Zheng Y (2006年7月). 「FOXP3とNFAT：寛容におけるパートナー」 . Cell . 126 (2): 253– 256. doi : 10.1016/j.cell.2006.07.005 . PMID 16873058 . 
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  7. ^ Rolland J, O'Hehir R (1998年12月). 「アレルギーの免疫療法：アネルギー、欠失、そして免疫偏向」Current Opinion in Immunology . 10 (6): 640– 645. doi : 10.1016/s0952-7915(98)80082-4 . PMID 9914222 . 
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  11. ^ Spornraft P, Fröschl M, Ring J, Meurer M, Goebel FD, Ziegler-Heitbrock HW, et al. (1988年7月). 「AIDSにおけるカポジ肉腫の異なる臨床病期におけるT4/T8比と絶対T4細胞数」 ( PDF) . The British Journal of Dermatology . 119 (1): 1– 9. doi : 10.1111/j.1365-2133.1988.tb07095.x . PMID 3261596. S2CID 29214452.オリジナル(PDF)から2011年6月11日にアーカイブ.  
  12. ^ De Flora S, Grassi C, Carati L (1997年7月). 「N-アセチルシステイン長期投与によるインフルエンザ様症状の軽減と細胞性免疫の改善」 .欧州呼吸器学会誌. 10 (7): 1535– 1541. doi : 10.1183/09031936.97.10071535 . PMID 9230243 . 

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