異方性ネットワークモデル
異方性ネットワークモデルは、弾性質量バネネットワークを使用して生物学的高分子を表現します（弾性ネットワークモデル）

異方性ネットワークモデル（ANM）は、タンパク質の基準振動解析のために開発されたシンプルでありながら強力なツールであり、多くのタンパク質の機能とダイナミクスの関係を解明するために効果的に適用されてきました。これは本質的に、Cα原子の弾性ネットワークモデルであり、力の定数が粒子間距離に依存することをステップ関数で表します。

理論

異方性ネットワークモデルは、Tirion (1996) の先駆的な研究にヒントを得て 2000 年に導入されました (Atilgan et al., 2001; Doruker et al., 2000)。このモデルは、ガウスネットワークモデル(GNM) (Bahar et al., 1997; Haliloglu et al., 1997) の開発と、残基レベルでの EN NMA の実行の妥当性を初めて実証した Hinsen (1998) の研究に引き継がれました。
このモデルは、生物学的高分子を弾性的な質量とバネのネットワークとして表現し、調和ポテンシャルの影響を受けるタンパク質の内部運動を説明します。このネットワークでは、各ノードは残基の Cα 原子であり、バネはノード間の相互作用を表します。全体のポテンシャルは、相互作用するノード間の調和ポテンシャルの合計です。2 つの原子を接続するバネの内部運動を記述する場合、自由度は1 つだけです。定性的に言えば、これは2つの原子の位置によって決まる方向へのバネの圧縮と伸長に対応します。言い換えれば、ANMはガウスネットワークモデルを原子ごとに3つの座標に拡張したもので、これにより方向性を考慮しています。

ネットワークには、カットオフ距離内のすべての相互作用が含まれます。これは、モデルで唯一事前に決定されたパラメータです。グローバル座標系に対する各相互作用の方向に関する情報は、力定数マトリックス ( H ) 内で考慮され、異方性運動の予測が可能になります。ノードiとjで構成されるサブシステムを考えます。原子iとjの瞬間的な位置をr i = ( x i y i z i )、r j = ( x j y j z j ) とします。原子間の平衡距離はs ij Oで表され、瞬間距離はs ijで与えられます。 iとj間のバネについては、未知のバネ定数γに関する調和ポテンシャルは、次のように与えられます。

V 私 j ＝ γ 2 （ s 私 j − s 私 j o ） 2 {\displaystyle V_{ij}={\gamma \over 2}{(s_{ij}-{s_{ij}}^{o})}^{2}}

r iの成分に関するポテンシャルV ijの2次導関数は平衡位置、すなわちs ij O =  s ijで評価され、

∂ 2 V 私 j ∂ × 私 2 ＝ ∂ 2 V 私 j ∂ × j 2 ＝ γ s 私 j 2 （ × j − × 私 ） 2 {\displaystyle {\partial^{2}V_{ij}\over\partialx_{i}^{2}}={\partial^{2}V_{ij}\over\partialx_{j}^{2}}={\gamma\overs_{ij}^{2}}{(x_{j}-x_{i})}^{2}}
∂ 2 V 私 j ∂ × 私 ∂ y j ＝ − γ s 私 j 2 （ × j − × 私 ） （ y j − y 私 ） {\displaystyle {\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial y_{j}}={-\gamma \over s_{ij}^{2}}{(x_{j}-x_{i})}{(y_{j}-y_{i})}}

上記は、ANM の重要な基本仮定の 1 つである、与えられた結晶構造はエネルギーが最小であり、エネルギー最小化を必要としないという仮定の直接的な結果です。

システムの力の定数は、ヘッセ行列（ポテンシャルVの2次偏微分）で記述できます。

H ＝ [ H 私 私 H 私 j H j 私 H j j ] 。 {\displaystyle \mathrm {H} ={\begin{bmatrix}{H_{ii}}&{H_{ij}}\\{H_{ji}}&{H_{jj}}\end{bmatrix}}.}

各要素H i , jは、ノードi , jの方向に関する異方性情報を保持する3×3行列である。このような各部分行列（またはヘッセ行列の「スーパー要素」）は次のように定義される。

H 私 j ＝ [ ∂ 2 V 私 j ∂ × 私 ∂ × j ∂ 2 V 私 j ∂ × 私 ∂ y j ∂ 2 V 私 j ∂ × 私 ∂ z j ∂ 2 V i j ∂ y i ∂ x j ∂ 2 V i j ∂ y i ∂ y j ∂ 2 V i j ∂ y i ∂ z j ∂ 2 V i j ∂ z i ∂ x j ∂ 2 V i j ∂ z i ∂ y j ∂ 2 V i j ∂ z i ∂ z j ] . {\displaystyle H_{ij}={\begin{bmatrix}{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial z_{j}}\\{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial z_{j}}\\{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial z_{j}}\end{bmatrix}}.}

ポテンシャルの定義を用いると、ヘッセ行列は次のように展開できる。

H i j = − γ s i j 2 [ ( x j − x i ) ( x j − x i ) ( x j − x i ) ( y j − y i ) ( x j − x i ) ( z j − z i ) ( y j − y i ) ( x j − x i ) ( y j − y i ) ( y j − y i ) ( y j − y i ) ( z j − z i ) ( z j − z i ) ( x j − x i ) ( z j − z i ) ( y j − y i ) ( z j − z i ) ( z j − z i ) ] {\displaystyle H_{ij}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}{(x_{j}-x_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(y_{j}-y_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(z_{j}-z_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(z_{j}-z_{i})}\end{bmatrix}}}

これは次のように書ける。

H i j = − γ s i j 2 [ x j − x i y j − y i z j − z i ] [ x j − x i y j − y i z j − z i ] {\displaystyle H_{ij}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}\\y_{j}-y_{i}\\z_{j}-z_{i}\end{bmatrix}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}&y_{j}-y_{i}&z_{j}-z_{i}\end{bmatrix}}}

ここで、力定数行列、すなわちヘッセ行列H は、ノードの向きに関する情報を保持しますが、相互作用の種類（相互作用が共有結合か非共有結合か、疎水性か非疎水性かなど）に関する情報は保持しません。さらに、相互作用するノード間の距離は直接考慮されません。相互作用間の距離を考慮するために、ノードi、j間の各相互作用に距離 spで重み付けすることができます。ヘッセ行列の新しい非対角要素は以下の形式になります。ここで、pは経験的パラメータです。

H i j = − 1 s i j p + 2 [ ( X j − X i ) ( X j − X i ) ( X j − X i ) ( Y j − Y i ) ( X j − X i ) ( Z j − Z i ) ( Y j − Y i ) ( X j − X i ) ( Y j − Y i ) ( Y j − Y i ) ( Y j − Y i ) ( Z j − Z i ) ( Z j − Z i ) ( X j − X i ) ( Z j − Z i ) ( Y j − Y i ) ( Z j − Z i ) ( Z j − Z i ) ] {\displaystyle H_{ij}={-1 \over {s_{ij}}^{p+2}}{\begin{bmatrix}{(X_{j}-X_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Y_{j}-Y_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Z_{j}-Z_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\end{bmatrix}}}

GNM のキルヒホッフ行列Γに対応するものは、ANM では単に (1/ γ )  Ηです。これを分解すると、 3 N  − 6 個の非ゼロ固有値と、 個々のモードのそれぞれの周波数と形状を反映する3 N − 6 個の固有ベクトルが得られます。変動に関する必要な情報を保持するΗの逆行列は、 N  ×  N 個のスーパー要素で構成され、各スーパー要素は、変動ベクトルのペアのコンポーネント間の相関の 3 × 3 行列でスケーリングされます。ただし、ヘッセ行列は、階数が 3N-6 (剛体運動に関与する 6 つの変数) であるため、逆行列ではありません。言い換えると、剛体運動に対応する固有値は 0 であり、結果として行列式が 0 になり、行列が逆行列にならないということです。疑似逆行列を取得するには、固有値問題の解を取得します。

H = U Λ U T {\displaystyle H=U\Lambda U^{T}}

擬似逆行列は、3 N  − 6 個の固有ベクトルとそれぞれの非ゼロの固有値から構成されます。ここで、λ iはHの固有値であり、サイズが小さい順に並べられており、U i は対応する固有ベクトルです。固有ベクトル（行列Uの列）は、異なるモードにおける振動方向と相対振幅を表します。

ANMとGNMの比較

ANMとGNMはどちらも弾性ネットワークモデルに基づいています。GNMは、タンパク質とその複合体の振動ダイナミクスを数多くの研究で正確に記述できることが実証されています。GNMは平均二乗変位と変動間の相互相関の評価に限定され、運動はN次元のモード空間に投影されますが、ANMアプローチでは方向の好みを評価することができ、3N - 6内部モードの3次元記述を提供します。

GNMによる変動予測は、ANMによる計算結果よりも実験結果とよく一致することが観察されています。GNMの優れた性能は、距離変化に加えて方向変形も考慮した基礎ポテンシャルに起因しています。

モデルの評価

ANMは、実験データとの相関が最も高く、その精度と適用性の限界も考慮した最適なモデルパラメータを確立するために、多数のタンパク質に対して評価されてきました。ANMは、理論から予測される変動と実験的に観測された変動（PDBに登録されているB因子）を比較することで評価されます。評価の過程で、モデルの挙動について以下の観察結果が得られました。

  • ANM は、GNM と同様に、特定の範囲内でのカットオフ距離の選択に対して鈍感です。
  • 距離によって相互作用に重み付けすると、相関関係が向上します。
  • 球状タンパク質の残基変動は、非球状タンパク質の残基変動よりも正確に予測できることが示されています。
  • 検査対象の構造の解像度が上がると、実験との一致が大幅に改善されることが分かります。
  • 予測される変動の精度が溶媒のアクセシビリティとどのように関係しているかを理解しながら、埋もれた残留物の予測は、溶媒にさらされたものと比較して、実験データと大幅によく一致することが示されています。
  • 極性/荷電残基は疎水性残基よりも正確に予測されますが、これは表面の疎水性残基が結晶接触に関与している可能性が考えられます。

ANMの応用

ANM の最近の注目すべき応用では、生体分子システムの集合的ダイナミクスを記述するための有望なツールであることが証明されており、次の研究が含まれます。
- ヘモグロビン、Chunyan ら、2003 年。
- インフルエンザ ウイルスヘマグルチニン A、Isin ら、2002 年。
- チューブリン、Keskin ら、2002 年。
- さまざまな阻害剤と複合体を形成した HIV-1逆転写酵素、Temiz と Bahar、2002 年。
- HIV-1 プロテアーゼ、Micheletti ら、2004 年、Vincenzo ら、2006 年。 -
DNA ポリメラーゼ、Delarue と Sanejouand、2002 年。
- モーター タンパク質、Zheng と Brooks、2005 年、Zheng と Brooks、2005 年。 Zheng および Doniach、2003 年。
- カリウムチャネルを含む膜タンパク質、Shrivastava および Bahar、2006 年。
- ロドプシン、Rader ら、2004 年。
- ニコチン性アセチルコリン受容体、Hung ら、2005 年、Taly ら、2005 年。
-溶解性多糖モノオキシゲナーゼの補助活性ファミリー 9および補助活性ファミリー 10 ファミリー、Arora ら、2019 年 [1] など。

ANMウェブサーバー

2006 年に Eyal E、Yang LW、Bahar I. によって開発された ANM Web サーバーは、ANM 計算を実行するための Web ベースのインターフェイスを提供します。その主な強みは、高速な計算能力と、出力を分析および解釈するためのユーザーフレンドリなグラフィカル機能です。

  • 異方性ネットワークモデルウェブサーバー。[2]
  • ANMサーバー。[3]

参考文献

  1. 「弾性ネットワークモデルによるタンパク質の変動ダイナミクスの異方性」、AR Atilgan他、Biophys. J. 80, 505 (2001)。
  2. 「異方性ネットワークモデル：体系的な評価と新しいウェブインターフェース」、Eyal E、Yang LW、Bahar I. Bioinformatics . 22, 2619–2627, (2006)
  3. 「分子動力学シミュレーションと解析的アプローチによるタンパク質のダイナミクスの予測：アルファアミラーゼ阻害剤への応用」、Doruker, P、Atilgan, AR & Bahar, I、Proteins、15、512–524、(2000)。
  4.  Hinsen, K. ( 1998 )「近似ノーマルモード計算によるドメイン運動の解析」、Proteins、33、417–429。PMID 11159421
  5. Bahar, I. et al. (1997)「単一パラメータ調和ポテンシャルを用いたタンパク質の熱揺らぎの直接評価」Fold Des , 2, 173–181
  6. Chennubhotla, C. et al. (2005)「生体分子機構を理解するための弾性ネットワークモデル：酵素から超分子アセンブリまで」Phys Biol , 2, pp. 173–180.
  7. Cui, Q. および Bahar, I. (2006) 「ノーマルモード解析：理論と生物・化学システムへの応用」 Chapman & Hall/CRC、フロリダ州ボカラトン。
  8. アローラら（2019）「溶解性多糖モノオキシゲナーゼの構造ダイナミクスは、非常に柔軟な基質結合領域を明らかにする」J Mol Graph Model、88、1-10。[4]

参照

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