代謝拮抗物質は、正常な代謝の一部である別の化学物質である代謝物の使用を阻害する化学物質です。[1]このような物質は、葉酸の使用を阻害する葉酸拮抗物質のように、阻害する代謝物と構造が似ていることがよくあります。そのため、競合阻害が起こり、代謝拮抗物質の存在は細胞の成長や分裂を停止させるなど、細胞に毒性効果をもたらす可能性があるため、これらの化合物は癌の化学療法に使用されます。 [2]
機能
がん治療
代謝拮抗薬は、DNAの生成を阻害し、それによって細胞分裂と腫瘍の増殖を阻害するため、がん治療に使用できます[3]。がん細胞は他の細胞よりも分裂に多くの時間を費やすため、細胞分裂を阻害すると、他の細胞よりも腫瘍細胞に悪影響を与えます。代謝拮抗薬は、白血病、乳がん、卵巣がん、消化管がん、およびその他の種類のがんの治療に一般的に使用されています[4] 。解剖学的治療化学分類システムでは、代謝拮抗薬はL01Bに分類されています
代謝拮抗物質は、化学的に変化したヌクレオチドを取り込むか、DNA 複製および細胞増殖に必要なデオキシヌクレオチドの供給を枯渇させることによって、一般的に DNA 複製機構を損傷します。
抗がん剤の代謝拮抗物質の例としては、以下のものが含まれますが、これらに限定されるわけではありません。
- 5-フルオロウラシル（5-FU）
- 6-メルカプトプリン（6-MP）
- カペシタビン（ゼローダ®）
- シタラビン（Ara-C®）
- フロ
- フルダラビン
- ゲムシタビン（ジェムザール®）
- ヒドロキシカルバミド
- メトトレキサート
- ペメトレキセド（アリムタ®）
- フォトトレキサート[5]
代謝拮抗物質は、DNAの構成要素となるプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）やピリミジンを装います。これらの物質が細胞周期のS期にDNAに取り込まれるのを阻害し、正常な発生と細胞分裂を阻害します。[6]代謝拮抗物質はRNA合成にも影響を与えます。しかし、チミジンはDNAでは使用されますが、RNAでは使用されません（RNAでは代わりにウラシルが使用されます）。そのため、チミジル酸合成酵素を介したチミジン合成阻害は、RNA合成よりもDNA合成を選択的に阻害します。
これらの薬剤は、その有効性から、最も広く使用されている細胞増殖抑制剤です。必須の生合成プロセスに関与する酵素の結合部位をめぐる競合と、それに続くこれらの生体分子の核酸への組み込みにより、腫瘍細胞の正常な機能が阻害され、細胞死のプロセスであるアポトーシスが誘発されます。この作用機序により、ほとんどの代謝拮抗薬は細胞周期特異性が高く、癌細胞のDNA複製の停止を標的とすることができます。[7]
アントラサイクリンは、細胞周期中のDNA複製に関与する酵素を阻害する抗腫瘍抗生物質です。[4]これらは、DNAの挿入や核酸の損傷の誘発などの非模倣メカニズムを通じて腫瘍の成長を阻害する、癌治療の代替モードです。
アントラサイクリンの例としては、以下のものがあります。
アントラサイクリン系以外の抗腫瘍抗生物質には以下のものがある：[4]
抗菌性代謝拮抗剤
一部の代謝拮抗剤は抗生物質であることもあり、例えばスルファニルアミド系薬剤は、パラアミノ安息香酸（PABA）と競合することで細菌におけるジヒドロ葉酸の合成を阻害します。[9] PABAは葉酸を生成する酵素反応に必要であり、葉酸はDNAの構成要素であるプリンとピリミジンの合成において補酵素として機能します。哺乳類は葉酸を自ら合成しないため、細菌を選択的に殺すPABA阻害剤の影響を受けません
その他の用途
代謝拮抗薬、特にマイトマイシンC （MMC）は、緑内障治療のための外科手術である線維柱帯切除術の補助として、アメリカと日本で一般的に使用されています。[10]
代謝拮抗薬は手術部位の線維化を軽減することが示されている。そのため、鼻涙管閉塞の治療方法である外涙嚢鼻腔吻合術後の代謝拮抗薬の使用が研究されている。[11]
術中に抗代謝物質、すなわちマイトマイシンC（MMC）と5-フルオロウラシル（5-FU）を投与することによる翼状片の管理の有効性について現在試験が行われている。[12]
種類
これらの薬物の主なカテゴリーは次のとおりです。[13] [14]
- 塩基類似体（改変核酸塩基）は、核酸中の通常の核酸塩基を置換できる構造です。つまり、これらの分子はDNAの基本構成要素と構造的に十分に類似しており、置換可能です。しかし、DNAに組み込まれた後、通常の塩基とはわずかに異なるため、DNAの生成が停止し、細胞は死滅します。
- ヌクレオシド類似体–核酸類似体と糖からなるヌクレオシド代替物。つまり、上記と同じ塩基に糖基が付加されたものです。ヌクレオシド類似体では、塩基または糖のいずれかを改変することができます。これらは細胞DNAを構成する分子と十分に類似しているため、細胞によってDNAに組み込まれますが、同時に十分に異なるため、細胞のDNAに付加されると細胞の成長を停止させます。
- ヌクレオチド類似体–核酸、糖、そして1～3個のリン酸からなるヌクレオチドの代替物。つまり、これらの分子は細胞内のDNAを構成する要素と全く同じように見え、成長中の細胞のDNAに組み込むことができます。しかし、これらは類似体であるため、通常のヌクレオチドとはわずかに異なるため、細胞の成長が停止し、細胞は死滅します。
- 葉酸拮抗薬– DNA の構築と細胞の成長に必要な葉酸(ビタミン B9)の働きを阻害する化学物質。
参照
参考文献
- ^ Smith AL (1997). Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. p. 43. ISBN 978-0-19-854768-6。
- ^ Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, Bergman AM, Ackland SP (2000). 「抗代謝物質を用いた効果的な癌化学療法の併用のための基礎」. Pharmacology & Therapeutics . 87 ( 2–3 ): 227–253 . doi :10.1016/S0163-7258(00)00086-3. PMID 11008002
- ^ 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）の抗腫瘍薬+代謝拮抗薬
- ^ abc 「化学療法薬の作用機序」アメリカ癌協会。
- ^ ab Matera C, Gomila AM, Camarero N, Libergoli M, Soler C, Gorostiza P (2018年11月). 「標的光活性化化学療法のための光スイッチ型代謝拮抗剤」. Journal of the American Chemical Society . 140 (46): 15764– 15773. doi :10.1021/jacs.8b08249. hdl : 2445/126377 . PMID 30346152. S2CID 53043366.
- ^ Takimoto CH, Calvo E.「腫瘍薬物療法の原則」2020年5月3日にWayback Machineでアーカイブ、Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach、2013年10月4日にWayback Machineでアーカイブ。第11版、2008年。
- ^ Avendano C, Menendez CJ (2015).抗がん剤の医薬品化学（第2版）. エルゼビア・サイエンス.
- ^ 間下 剛志、小和田 剛志、高橋 浩、松井 剛志、水上 誠（2019年6月）. 「光波長に基づくジヒドロ葉酸還元酵素活性の定量的制御：阻害剤のフォトクロミック等価体を用いた」. ChemBioChem . 20 (11): 1382– 1386. doi :10.1002/cbic.201800816. PMID 30656808. S2CID 58567138.
- ^ Silverman RB (2004).医薬品設計と医薬品作用の有機化学（第2版）.
- ^ Siriwardena D, Edmunds B, Wormald RP, Khaw PT (2004年7月). 「英国における緑内障手術における抗代謝薬の使用に関する全国調査」. The British Journal of Ophthalmology . 88 (7): 873– 876. doi :10.1136/bjo.2003.034256. PMC 1772249. PMID 15205228 .
- ^ Gage-White L, LaMear WR, Paleri V, Robson A, Bearn (2003年8月1日). 「涙嚢鼻腔吻合術における外科的アプローチと抗代謝薬の使用：メタ分析」耳鼻咽喉科・頭頸部外科. 129 (2): P205. doi :10.1016/S0194-5998(03)01253-1. S2CID 72098513.
- ^ Kareem AA, Farhood QK, Alhammami HA (2012). 「翼状片の外科的治療における補助療法としての抗代謝薬の使用」. Clinical Ophthalmology . 6 : 1849–1854 . doi : 10.2147/OPTH.S38388 . PMC 3497463. PMID 23152665 .
- ^ Woolley DW (1987年3月).代謝拮抗物質の研究. ニューヨーク: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300。
- ^ Leumann CJ (2002年4月). 「DNAアナログ：超分子原理から生物学的特性へ」. Bioorganic & Medicinal Chemistry . 10 (4): 841–854 . doi :10.1016/S0968-0896(01)00348-0. PMID 11836090
外部リンク
