アポA-Iミラノ

アポリポタンパク質AIミラノ（ETC-216、現在はMDCO-216）は、ヒトHDL （コレステロールを組織から肝臓に運ぶリポタンパク質粒子）に含まれるアポリポタンパク質A1タンパク質の自然発生的な変異体であり、心血管疾患の予防に関与しています。アポA-Iミラノは、ミラノのチェーザレ・シルトリ博士によって初めて特定され、その存在はHDLレベルの低下とトリグリセリドレベルの上昇を引き起こすにもかかわらず、心血管疾患を大幅に軽減することを実証しました。[1]

発見

ApoA-I ミラノ変異は、 1974年に北イタリアの小さな村、リモーネ スル ガルダのヴァレリオ ダニョーリで示された低HDL / 高トリグリセリド表現型の調査の後に、ミラノ大学の研究者によって発見されました。[2] : 163  当時、リモーネの住民はわずか 1,000 人で、村の人口全員に血液検査を実施したところ、地元住民の約 3.5% に変異が存在することがわかりました。[2] : 163 この変異は、1780 年に村で生まれ、子孫に受け継がれた ジョバンニ ポマレッリという 1 人の男性にまでさかのぼります。[3] [2] : 163  [5]この変異は、位置 173 (UniProt では 197) のアルギニンがシステインに置換されるのが特徴です。[6]この変異は、一塩基多型（SNP）命名法ではrs28931573として知られています。[7]

1990年代に、シーダーズ・サイナイ医療センターの研究者らは、変異型アポA-Iの合成バージョンをウサギとマウスに注射すると、血管プラークの蓄積を逆転させることができることを示しました。[2] : 164 

ヒトにおける有効性

変異アポA-Iをヒトに使用する最初の研究は、1996年にミラノ大学とファルマシア社およびアップジョン社の三者共同研究によって行われ、動脈硬化症の治療に焦点を当てていました。[2] : 164 

2003年にJAMA誌に掲載されたApoA-Iミラノ試験[8]は、ヒトを対象としたプラセボ対照試験として初めて発表された2用量レベルの試験である。この試験は二次予防試験であり、不安定狭心症を呈して参加病院を受診した被験者が、通常の臨床診療の試験や治療をはるかに超える厳格な試験に同意し、動物で非常に効果があったこのHDLタンパク質変異体がヒトでも有効かどうかを試験した。この試験は、エスペリオン社のロジャー・ニュートン氏の血管内超音波画像法を用いた変異タンパク質の効果を調べるよう促されたことを受けて、クリーブランド・クリニックのスティーブン・ニッセン氏によって開始された。[2] : 164  エスペリオン社は試験期間中、ETC-216というコードネームのタンパク質を提供した。[8] : 2293 

治療薬として使う

その潜在的な有効性から、合成アポA-Iミラノの開発は冠状動脈性心疾患の根絶に重要な要因となる可能性があると推測された。[9]

ハイテクベンチャーキャピタルの新興企業であるエスペリオン・セラピューティクスは、動物とヒトの両方で有効性を実証しました。数年にわたり数百万ドルを投じ、冠動脈IVUSによる目覚ましい迅速な有効性を示したヒト臨床試験を1件実施しました。しかし、このプロジェクト期間中に製造されたApoA-I Milanoは、無作為化試験に参加した45人のうち30人に5週間にわたり週1回投与するのに十分な量に過ぎませんでした。この試験の結果はJAMA誌（2003年11月5日）に掲載されました。[8]

現在、アポA-1ミラノをベースとした医薬品は市販されていません。アポA-Iミラノの権利は2003年にファイザー社によって取得されました。臨床的にはETC-216として知られていますが、ファイザー社は臨床試験を進めませんでした。これはおそらく、この複合タンパク質の製造コストが非常に高く、静脈内投与する必要があるため、経口薬に比べて適用範囲が限られているためと考えられます。[10] [11]

その後の発展

ファイザーは、CETP薬剤トルセトラピブが大規模な人体安全性試験で失敗した後、2008 年に心臓血管市場から撤退することを決定しましたが、リピトールについては引き続き積極的に販売を続けています。

2008年にファイザーから売却されたエスペリオン[12]は事業を再開し、HDL模倣療法の開発を継続している。[13]同社はタンパク質源としてトランスジェンRxと契約を結んだ。[14]

カルガリーに拠点を置くSemBioSys Genetics Inc.は、サフラワーを用いてアポA-Iミラノの商業生産量を開発していたバイオテクノロジー企業でした。[要出典] 2011年10月11日、SemBioSys Geneticsは天津（中国）のTasly Pharmaceuticalsと複数製品の商業化およびプラットフォーム提携契約を締結しました。2012年5月、SemBioSysは事業を終了し、Taslyも契約を解除したことを発表しました。[15]

2009年12月22日、ザ・メディシンズ・カンパニー[1]は、アポA-Iミラノについてファイザー社と世界独占ライセンス契約を締結し、MDCO-216と改名したことを発表しました。[16] [17]

2010年7月12日、ザ・メディシンズ・カンパニーは、オクトプラス（オランダに拠点を置く薬物送達および薬物開発会社）とMDCO-216のプロセス開発と臨床製造を行うための医薬品開発製造契約を締結しました。 [18]臨床試験で他の試験対象薬と比較して有意な結果が得られなかったため、2016年にザ・メディシンズ・カンパニーはMDCO-216の開発を中止しました。[19]

Cardigant Medicalはロサンゼルスを拠点とするバイオテクノロジー企業で、様々な血管疾患の治療薬としてApoA-I Milanoの商業化に取り組んできました。2025年現在、新たな臨床試験や商業化の報告はなく、同社のウェブサイト（http://www.cardigant.com Archived 2019-06-20 at the Wayback Machine）のウェブドメインは期限切れとなっています。

参考文献

  1. ^ Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, Weisgraber KH, Mahley RW (1980). 「A-IMilanoアポタンパク質。イタリア人家族における、臨床的動脈硬化を伴わない、有意なリポタンパク質修飾を伴う高密度リポタンパク質コレステロール値の低下」J. Clin. Invest . 66 (5): 892– 900. doi :10.1172/JCI109956. PMC  371523 . PMID  7430351.
  2. ^ abcdef Li, Jie Jack (2009). 『心の勝利：スタチンの物語』 オックスフォード大学出版局. ISBN 9780195323573。
  3. ^ Maugh II, Thomas H. (2003年11月5日). 「心臓病治療薬、画期的と称される」ロサンゼルス・タイムズ. 2014年4月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2014年4月21日閲覧。
  4. ^ 「イタリアの遺伝子、動脈の詰まりを解消する希望」ロサンゼルス・タイムズ、1994年10月17日。2018年11月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年7月1日閲覧。
  5. ^ Gualandri V, Franceschini G, Sirtori CR, et al. (1985). 「AIMilanoアポタンパク質による完全家系での同定と優性遺伝伝達の証拠」Am. J. Hum. Genet . 37 (6): 1083–97 . PMC 1684746 . PMID  3936350. 
  6. ^ Weisgraber KH, Rall SC, Bersot TP, Mahley RW, Franceschini G, Sirtori CR (1983年2月25日). 「アポリポタンパク質A-IMilano. 罹患患者における正常アポリポタンパク質の検出と変異アポリポタンパク質AIにおけるアルギニンからシステインへの置換の証拠」. J. Biol. Chem . 258 (4): 2508–13 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)32955-7 . PMID  6401735.
  7. ^ "rs28931573 RefSNP Report". dbSNP - NCBI . 2023年10月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年7月1日閲覧。
  8. ^ abc Nissen, Steven E.; Tsunoda, Taro; et al. (2003年11月5日). 「急性冠症候群患者における冠動脈アテローム性動脈硬化に対する組換えアポA-I Milanoの効果」. JAMA . 290 (17): 2292–300 . doi : 10.1001/jama.290.17.2292 . PMID  14600188.オープンアクセスアイコン
  9. ^ Nissen, Steven E.; Tsunoda, Taro; Tuzcu, E. Murat; Schoenhagen, Paul; Cooper, Christopher J.; Yasin, Muhammad; Eaton, Gregory M.; Lauer, Michael A.; Sheldon, W. Scott; Grines, Cindy L.; Halpern, Stephen; Crowe, Tim; Blankenship, James C.; Kerensky, Richard (2003-11-05). 「急性冠症候群患者における冠動脈アテローム性動脈硬化に対する組換えアポA-I Milanoの効果」. JAMA . 290 (17). 米国医師会 (AMA): 2292– 2500. doi : 10.1001/jama.290.17.2292 . ISSN  0098-7484. PMID  14600188。
  10. ^ ERASE: 新しいHDL模倣体が有望性を示す、S Hughes、2007年、Wayback Machineで2014年1月8日にアーカイブ、Heartwire
  11. ^ http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/etc/ 2011年2月14日アーカイブ、Wayback Machine ETC-216 - 冠動脈疾患（CHD）患者に対するリン脂質療法
  12. ^ 「ロジャー・ニュートン」.ポジティブ組織センター. 2020年8月19日. 2024年7月22日閲覧。
  13. ^ “Esperion製品候補”. 2009年8月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  14. ^ 「TransGenRxのタンパク質治療技術、エスペリオン社のタンパク質ベースHDL療法に関する研究を支援」。2012年2月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  15. ^ 「SemBioSysが第1四半期の業績を発表し、活動の最新情報を提供」2012年5月15日。2012年8月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年5月20日閲覧。
  16. ^ “The Medicines Company | Development Pipeline | MDCO216”. 2010年8月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年8月24日閲覧。
  17. ^ 「The Medicines CompanyがPfizerからApoA-I Milanoを買収」Fierce Biotech . 2009年12月23日. 2024年7月22日閲覧。
  18. ^ “The Medicines Company、MDCO-216に関してOctoPlusと契約を締結 | TradingMarkets.com”. www.tradingmarkets.com . 2010年10月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年1月13日閲覧。
  19. ^ 「ザ・メディシンズ・カンパニー、コレステロール排出促進剤MDCO-216の開発を中止 | ザ・メディシンズ・カンパニー」www.themedicinescompany.com。2017年10月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年6月5日閲覧。
  • Time.com: 心臓のためのドラノ
  • USATODAY.com: 心臓病の「次のフロンティア」：それを覆す
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