アシミニブ
Chemical compound

Pharmaceutical compound
アシミニブ
臨床データ
商号センブリックス
その他の名前ABL001
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： D [1] [2]

投与経路		経口摂取
薬物クラスチロシンキナーゼ阻害剤
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
  • N -4-[クロロ(ジフルオロ)メトキシ]フェニル]-6-[(3 R )-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-5-(1 H -ピラゾール-5-イル)ピリジン-3-カルボキサミド;塩酸塩
CAS番号
  • 1492952-76-7
  • HClとして:  2119669-71-3
PubChem CID
  • 72165228
  • HClとして: 133082086
IUPHAR/BPS
  • 8962
ドラッグバンク
  • DB12597
ケムスパイダー
  • 52085218
ユニイ
  • L1F3R18W77
  • HClとして：  C5U34S9XFV
ケッグ
  • D11403
  • HClとして:  D11404
チェムブル
  • ChEMBL4208229
  • HClとして:  ChEMBL4297220
PDBリガンド
  • AY7 ( PDBe、RCSB PDB )
化学および物理データ
式C 20 H 18 Cl F 2 N 5 O 3
モル質量449.84  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • O=C(Nc1ccc(OC(F)(F)Cl)cc1)c1cnc(N2CC[C@@H](O)C2)c(-c2ccn[nH]2)c1
  • InChI=1S/C20H18ClF2N5O3/c21-20(22,23)31-15-3-1-13(2-4-15)26-19(30)12-9-16(17-5-7-25-27-17)18(24-10-12)28-8-6-14(29)11-28/h1-5,7,9-10,14,29H,6,8,11H2,(H,25,27)(H,26,30)/t14-/m1/s1
  • キー:VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N

アシミニブは、 Scemblixというブランド名で販売されており、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+ CML）の治療に使用される薬剤です。 [5] [7] [8]アシミニブはタンパク質キナーゼ阻害剤です。[5]

最も一般的な副作用は、上気道感染症、筋骨格痛、疲労、吐き気、発疹、下痢です。[7]フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の新規診断患者および既治療患者を対象とした安全性解析集団において、最も一般的な副作用は、筋骨格痛、発疹、疲労、上気道感染症、頭痛、腹痛、下痢です。最も一般的な臨床検査値異常は、リンパ球数減少、白血球数減少、血小板数減少、好中球数減少、補正カルシウム減少です。[9]

アシミニブは、2021年10月に米国で医療用として承認されました[5] [10] [11] [12]。また、2022年8月には欧州連合で承認されました[6]。

医療用途

アシミニブは、2種類以上のチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴のある慢性期フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の成人患者、またはT315I変異を有する慢性期フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の成人患者に適応があります。[ 5] [6]

2024年10月、米国食品医薬品局（FDA）は適応症を拡大し、慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病患者も対象に加えた。[9] [13]

副作用

アシミニブの一般的な副作用には、風邪の症状、筋肉痛、関節痛、骨痛、疲労、吐き気、下痢、発疹、そして血液検査値の異常などがあります。[14]この薬の深刻な副作用には、高血圧、血球数減少、膵臓の問題、心臓の問題などがあります。[14]この薬の膵臓への副作用は、血清リパーゼとアミラーゼ値の変化として観察されることがあります。[15]

薬力学

アシミニブは「STAMP阻害剤」と称され、これは「ABLミリストイルポケットを特異的に標的とする」という意味です。野生型ABLはミリストイル化された N末端を有し、これがアロステリック部位に結合しますが、ABL融合タンパク質にはミリストイル化されたドメインがありません。野生型タンパク質では、ミリストイル化されたN末端がアロステリック部位に結合すると、キナーゼの活性が低下します。変異型融合タンパク質はミリストイル化されたN末端ドメインを持たないため、この制御を受けず、融合タンパク質は恒常的に活性です。アシミニブはアロステリック部位に結合し、bcr-ablの活性を阻害します。[16]

イマチニブなどの他のbcr-abl阻害剤とは異なり、アシミニブは酵素の活性部位にあるATP結合部位に結合しません。アシミニブと活性部位bcr-abl阻害剤は、非重複耐性変異を有します。A337V変異とP223S変異はアシミニブの阻害活性を克服しますが[17] 、アシミニブは、ポナチニブを除くほとんどのATP競合型活性部位阻害剤に影響を与える悪名高いT315I変異の影響を受けません。

アシミニブはCYP3A4酵素の基質である。[15]アシミニブはCYP3A4、CYP2C9、およびP糖タンパク質の阻害剤である。[15]アシミニブは3日で定常状態に達する。アシミニブの分布容積は151Lである。[15]

歴史

CABL001X2101臨床試験

T315I変異を有するPh+ CML-CP患者に対するアシミニブの有効性は、多施設共同オープンラベル試験CABL001X2101（NCT02081378）で評価されました。T315I変異の検査は、サンガーシークエンシングを用いた定性的なp210 BCR-ABL変異検査によって実施されました。[5]

米国食品医薬品局（FDA）は、特定の種類の変異（T315I変異）を有する慢性骨髄性白血病の患者48人を対象とした臨床試験のエビデンスに基づいて、アシミニブを承認した。[10]この試験は、10か国18施設（オーストラリア、フランス、ドイツ、イタリア、日本、オランダ、韓国、シンガポール、スペイン、米国）で実施された。[10]参加者は、病状が悪化するか許容できない毒性が現れるまで、1日2回アシミニブを投与された。[10]アシミニブの利点は、T315変異を有するフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の患者において、治療開始96週間後に参加者の血液中の異常細胞が非常に低いレベルまで減少したかどうかを測定することで評価された。[10]

ASCEMBL臨床研究

2種類以上のチロシンキナーゼ阻害剤による治療を受けた慢性期Ph+ CML（Ph+ CML-CP）患者に対するアシミニブの有効性は、多施設共同ランダム化実薬対照オープンラベル試験ASCEMBL（NCT 03106779）で評価されました。[5]

ASC4FIRST臨床試験

慢性期にある新規診断のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病患者に対するアシミニブの有効性は、多施設共同無作為化実薬対照オープンラベル試験ASC4FIRST（NCT04971226）で評価された。[9]合計405名の患者が、アシミニブまたは治験担当医師が選択したチロシンキナーゼ阻害剤（IS-TKI）（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、またはボスチニブ）を投与される群に1:1の割合で無作為に割り付けられた。主要有効性評価項目は、48週時点の主要分子遺伝学的奏効率であった。 48週時点の主要分子生物学的奏効率は、アシミニブ群で68%（95% CI: 61, 74）、IS-TKI群で49%（95% CI: 42, 56）であった（差19% [95% CI: 10, 28]、p値<0.001）。イマチニブ群では、主要分子生物学的奏効率は、アシミニブ群で69%（95% CI: 59, 78）、IS-TKI群で40%（95% CI: 31, 50）であった（差30% [95% CI: 17, 42]、p値<0.001）。[9]

社会と文化

2022年6月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会は、2種類以上のチロシンキナーゼ阻害剤による治療歴のある慢性期フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病の成人患者を対象とする医薬品Scemblixの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[18] この医薬品の申請者はノバルティス・ユーロファーム・リミテッドである。[ 18]アシミニブは2022年8月に欧州連合（EU）で医療用として承認された。[6] [19]

米国食品医薬品局（FDA）は、アスキミニブの優先審査、ファストトラック、希少疾病用医薬品、画期的治療薬の指定を承認した。[7] [20] [21] [22]

2024年7月、米国食品医薬品局（FDA）は、慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（CML）と新規診断された成人の治療薬として、アシミニブを優先審査指定しました。[23] FDAは、慢性期（CP）のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+ CML）と新規診断された成人の治療薬として、アシミニブを迅速承認しました。申請者はノバルティスAGです。[9]

参考文献

  1. ^ ab "Scemblix APMDS". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2022年7月26日. 2022年8月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年8月2日閲覧。
  2. ^ 「妊娠中の処方薬データベースの更新」Therapeutic Goods Administration (TGA) 2022年12月21日. 2022年4月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年1月2日閲覧。
  3. ^ “Scemblix製品情報”.カナダ保健省. 2012年4月25日. 2022年10月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年9月30日閲覧。
  4. ^ “Details for: Scemblix”. Health Canada . 2022年9月1日. 2024年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年3月3日閲覧。
  5. ^ abcdefg 「Scemblix- asciminib tablet, film coated」. DailyMed . 2021年11月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年11月4日閲覧。
  6. ^ abcd "Scemblix EPAR".欧州医薬品庁(EMA) . 2022年6月20日. 2022年9月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年9月8日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁の著作権が付与されているこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  7. ^ abc 「FDA、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病にアシミニブを承認」米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）2021年10月29日。2021年11月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年11月4日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  8. ^ Breccia M, Colafigli G, Scalzulli E, Martelli M (2021年8月). 「アシミニブ：慢性骨髄性白血病の治療における治験薬」.治験薬に関する専門家の意見. 30 (8): 803– 811. doi :10.1080/13543784.2021.1941863. PMID  34130563. S2CID  235450899.
  9. ^ abcde 「FDA、新たに診断された慢性骨髄性白血病に対するアシミニブの迅速承認を付与」米国食品医薬品局（FDA） 2024年10月29日。2024年10月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年10月30日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  10. ^ abcde 「Drug Trials Snapshots: Scemblix」.米国食品医薬品局(FDA) . 2023年5月17日. 2023年6月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年6月2日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  11. ^ 「医薬品承認パッケージ：Scemblix」.米国食品医薬品局（FDA） . 2021年11月24日. 2023年6月2日閲覧。
  12. ^ 「FDA、慢性骨髄性白血病の治療薬として、新たな作用機序を持つノバルティスのScemblix（アシミニブ）を承認」ノバルティス（プレスリリース）。2021年10月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年10月29日閲覧。
  13. ^ 「がんの迅速承認」米国食品医薬品局（FDA） 2024年10月1日. 2024年12月6日閲覧。
  14. ^ ab 「アシミニブの使用法、副作用、警告」Drugs.com . 2022年6月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年6月21日閲覧。
  15. ^ abcd 「Scemblix（アシミニブ）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」reference.medscape.com . 2022年8月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年6月27日閲覧。
  16. ^ Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, Cowan-Jacob SW, et al. (2018年9月). 「BCR-ABL1のチロシンキナーゼ活性のアロステリック阻害剤、アシミニブ（ABL001）の発見」. Journal of Medicinal Chemistry . 61 (18): 8120– 8135. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b01040 . PMID  30137981. S2CID  52073282.{{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting (link)
  17. ^ Jones JK, Thompson EM (2020年9月). 「ABLキナーゼのアロステリック阻害：がんにおける治療の可能性」. Molecular Cancer Therapeutics . 19 (9): 1763– 1769. doi :10.1158/1535-7163.MCT-20-0069. PMC 7484003. PMID 32606014  . 
  18. ^ ab “Scemblix: Pending EC decision”.欧州医薬品庁. 2022年6月23日. 2022年6月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年6月26日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁の著作権が付与されているこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  19. ^ 「Scemblix製品情報」。Union Register of Medicinal Products . 2023年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年3月3日閲覧。
  20. ^ 「アシミニブの希少疾病用医薬品の指定と承認」米国食品医薬品局（FDA） 2017年2月27日. 2021年10月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年10月29日閲覧。
  21. ^ 「ノバルティス、慢性骨髄性白血病における治験薬STAMP阻害剤アシミニブ（ABL001）がFDAの画期的治療薬指定を受ける」ノバルティス（プレスリリース）2020年2月8日。2021年10月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年10月29日閲覧。
  22. ^ 「イノベーションを通じて健康を推進：2021年の新薬承認」（PDF） .米国食品医薬品局（FDA）（報告書）. 2022年5月13日. 2022年12月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年1月22日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  23. ^ Priyan V (2024年7月30日). 「FDA、ノバルティスの白血病治療薬に優先審査を付与」. Pharmaceutical Technology . 2024年7月30日閲覧。
  • ClinicalTrials.govの「CML または Ph+ ALL 患者を対象とした経口 ABL001 の第 I 相試験」の臨床試験番号NCT02081378
  • ClinicalTrials.govの「2種類以上のTKIによる治療を受けたCML-CP患者に対するABL001とボスチニブの有効性の比較試験」の臨床試験番号NCT03106779
  • ClinicalTrials.govの「新規診断Ph+ CML-CP成人患者における経口アシミニブと他のTKIの比較試験」の臨床試験番号NCT04971226
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