アトラクチロシド
アトラクチロシド
アトラクチロシドの構造式
名前
その他の名前
  • ATR
  • アトラクチル酸
  • アトラクチル酸
識別子
  • 1398-13-6 チェックはい
  • カリウム塩：102130-43-8
  • 17754-44-8
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • K塩：インタラクティブ画像
ケムスパイダー
  • 390564
  • カリウム塩: 390563
ECHA 情報カード 100.162.426
EC番号
  • カリウム塩：634-446-8
  • 442005
  • カリウム塩: 5702200
ユニイ
  • K塩：H6WC6L09RM
  • DTXSID60907147
  • InChI=1S/C30H46O16S2/c1-14(2)9-22(32)44-25-24(46-48(39,40)41)23(45​​-47(36,37) 38)20(13-31)43-28(25)42-17-10-18(27(34)35)19-7-8-30-11-16(15(3)26(30)33)5-6-2 1(30)29(19,4)12-17/h14,16-21,23-26,28,31,33H,3,5-13H2,1-2,4H3,(H,34,35)(H,36,37,38)(H,39,40,41)/t16-,17-,18-,19-,20-,21+,23-,24+,25-,26+,28-,29-,30-/m1/s1
    キー: FYQXODZRNSCOTR-QLKRWLHJSA-N
  • K塩: InChI=1S/C30H46O16S2.2K/c1-14(2)9-22(32)44-25-24(46-48(39,40)41)23(45​​-47(36,37)38)20(13-31)43-28(25)42-17-10-18(27(34)35)19-7-8-30-11-16(15(3)26(30)33)5-6-21(30)29( 19,4)12-17;;/h14,16-21,23-26,28,31,33H,3,5-13H2,1-2,4H3,(H,34,35)(H,36,37,38)(H,39,40,41);;/q;2*+1/p-2/t16-,17-,18-,19-,20-,21+,23-,24+,25-,26+,28-,29-,30-;;/m1../s1
    キー: IUCNQFHEWLYECJ-FNAJZLPOSA-L
  • CC(C)CC(=O)O[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@H]1O[C@@H]2C[C@H]([C@H]3CC[C@@]45 C[C@@H](CC[C@H]4[C@@]3(C2)C)C(=C)[C@@H]5O)C(=O)O)CO)OS(=O)(=O)O)OS(=O)(=O)O
  • カリウム塩：C=C1[C@@H]2CC[C@H]3[C@]4(C)C[C@H](O[C@@H]5O[C@H](CO)[C@@H](OS(=O)(=O)[O-])[C@H](OS(=O)(=O)[O-])[C@H]5OC(=O)CC(C)C[C@@H](C(=O)O)[C@H]4CC[C@]3(C2)[C@H]1O.[K+].[K+]
プロパティ
C 30 H 46 O 16 S 2
モル質量 726,81 g·モル−1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
化合物

アトラクチロシド（ATR）は、世界中のキク科の多くの植物種（Atractylis gummiferaやCallilepis laureolaなど）に存在する天然の有毒配糖体であり、[1]様々な治療、宗教、毒物学的目的に使用されています。[2]経口摂取または物理的接触によるATRへの曝露は有毒であり、特に腎不全や肝不全によって、ヒトと動物の両方に致命的となる可能性があります。[3] ATRは効果的なADP/ATPトランスロカーゼ阻害剤として作用し、最終的にADPとATPの交換を停止させ、細胞はエネルギー不足のために死に至ります。歴史的に、アトラクチロシド中毒は毒物学的に検証および定量化することが困難でしたが、最近の文献では、法医学の許容基準内でそのような方法が記載されています。[4]

出典

ディスタッフアザミ ( Atractylis Gummifera ) にはアトラチロシドが含まれています

アトラクチロシドは、キク科の多くの植物種、例えばAtractylis gummifera、Callilepis laureola、Xanthium strumarium、Iphiona alsoeri、Pascalia glauca、Wedelia glauca、Iphiona aucheriなどに含まれています。また、Coffea arabicaにもごく低濃度で含まれています。[1]

これらの植物の生育地は広範囲に渡るため、ATR は世界中で簡単に入手できます。

しかし、植物中のATR濃度は、種、季節、そして原産地によって異なります。例えば、イタリアのサルデーニャ島とシチリア島で乾燥したAtractlyis gummiferaのATR含有量を測定した結果、シチリア島ではATR含有量が約5倍高く、両地域とも寒い時期に含有量が高くなることが分かりました。[3]

さらに、一部の伝統薬では、アトラクチロシドを含む植物の調製方法がアトラクチロシド含有量に影響を与えることがあります。煎じ薬や浸出液などの調製法では、目的の化合物を抽出した後、内容物を希釈または濃縮することができます。[5]

歴史

アトラクチロシドは少なくとも西暦100年から毒物として使われてきましたが、1868年にルフランがアトラクチリス・グミフェラから抽出して初めて単離・特徴づけられました。[6] [2] 1955年にイタリアで、1975年にアルジェリアで子供がこの植物の一部を食べ​​て注目を集めた事故の後、アトラクチロシドへの関心が再び高まり、その後の研究が進められました。[7]

歴史的に、ATR含有植物は、その治療効果、魔術的・宗教的目的、あるいは毒性など、様々な理由で使用されてきました。その治療効果は、他の化合物との偶然の共存によるものである場合もありますが、ATR含有植物の用途としては、副鼻腔炎、頭痛、梅毒性潰瘍の治療、歯のホワイトニングなどが挙げられます。また、アトラクチリス・グミフェラは北アフリカで伝統的なハーブとして使用され、カリレピス・ラウレオラは南アフリカのズールー族の間では、治療効果と悪霊を追い払うという精神的な文脈の両方でよく知られています。 [8]

高用量のATRの毒性は自殺や殺人に利用されてきましたが、特に注目を集めた事件は報告されていません。これは、少なくともATR中毒の特定が困難であったことが一因です。自殺や殺人よりも、ATRは偶発的な中毒によるものです。家畜の放牧は動物を中毒させる可能性があり[2] 、 ATRを含む植物の意図しない過剰摂取や曝露は人間を中毒させる可能性があります。特に、アトラクチリス・グミフェラは野生のアーティチョークなどの野菜と混同されやすく、その甘い根は摂取しやすいという利点があります[3] 。

構造と反応性

アトラクチロシドは親水性グリコシドである。修飾されたグルコースが疎水性ジテルペンであるアトラクチリゲニンにβ1-グリコシド結合によって結合している。カルボキシル基はC4位のアキシアル位に位置する。グルコース部分はC2'原子上でイソ吉草酸、 C3'およびC4'原子上で硫酸によりエステル化されている。加水分解により、 D -(+)-グルコース1分子、イソ吉草酸、アトラクチリゲニン1分子、および硫酸2分子が得られる。ATR中の2つの硫酸基とカルボキシル基は、生理学的条件下では脱プロトン化されている。したがって、ATRは三価の負電荷を帯びている。

プロトン化されたATR/CATRの番号付き化学構造。ATRとCATRのR基の違いが示されている。
番号付きアトラクチリゲニンの化学構造。

アトラクチレノリドの改変型は、アトラクチリゲニンのC4原子にカルボキシル基を追加したもので、カルボキシアトラクチロシド（CATR）と呼ばれ、時には「グミフェリン」と呼ばれることもあります。[9] [10]右のATR/CATR化学構造は、この化合物間の差異を示しています。[11]

作用機序

ミトコンドリアの生化学的研究において、アトラクチロシドがADP/ATP輸送に及ぼす影響は、実際のトランスポーターが特定される以前から認識されていました。ATRまたはCATRは、ミトコンドリア内膜に位置するADP/ATPトランスロカーゼに結合します。ATRは5mmolの濃度までトランスロカーゼと競合的に結合しますが、CATRは非競合的に結合します。その結果、ADPとATPの交換は行われなくなり、細胞はエネルギー不足のために死に至ります。

アトラクチロシドの化学構造と電荷分布は ADP のものと類似しており、硫酸基はリン酸基に、グルコース部分はリボース部分に、疎水性アトラクチリゲニン残基は ADP の疎水性プリン残基に相当します。

アトラクチリゲニンのC4原子上のカルボキシル基は毒性に重要である。これを水酸基（アトラクチリトリオール）に還元すると、この物質は無毒になる。硫酸基のいずれかを修飾すると、化合物は無毒になる。[12] 一方、グルコース部分のC6原子上の遊離水酸基は、化合物の効力を失うことなく修飾することができる。

中毒

症状

植物に含まれるアトラクチロシド（ATR）を摂取すると、毒性の強い配糖体であるカルボキシアトラクチロシド（CATR）も含まれることがよくあります。 [3]

A. gummifera、C. laureola、Xanthium、またはそれらの抽出物を摂取すると、胃腸痛、吐き気、下痢、嘔吐などの症状が現れることがあります。また、呼吸抑制により低酸素血症が起こり、組織の低酸素状態、痙攣、硬直、けいれんを引き起こす可能性があります。[4]これらの症状に続いて昏睡に陥る症例も少なくありません。剖検では肝細胞障害や腎不全が示唆されることがあります。[3]

最近の文献では、ATRを皮膚に持続的に塗布すると、肝腎障害を含む上記のような症状を引き起こすことが報告されている。[13]

識別/定量化

ハーブ毒素の検出は、植物の種類が多様であることと、標準的なスクリーニング法が限られていることから、一般的に診断上の問題を引き起こしてきました。[14] [15]長らく、ATR中毒の特定は、死後腎臓または肝臓の分析に限られていました。その後、体液（血液または尿）中のATRの存在を特定するための技術開発が進みましたが、これは高濃度のATRにのみ有効でした。現在では、近年の研究により、法医毒物学に適用するために必要な感度と特異性が確立されています。[4]

以下の手順の開発は、主に以下の文献に遡る、失敗した同定方法の知見に基づいています。これらの文献では、時間の経過とともに特異度と感度が向上しました。ATR同定に関する研究は限られているため、以下の文献が主要な情報源となります。

  • 1999年：高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法（HPLC-MS-MS）を用いて全血中のアトラクチロシドの定量測定法を初めて確立した。 [16]
  • 2001年：GC-MS法ではアトラクチロシド断片を検出するために誘導体化が必要となった。[17]
  • 2004年：ウォーターズ・サーマビーム検出器を用いたLC-MS（EI）により分子の完全な断片化が達成され、クロマトグラフィー分離後のATR検出にはより穏やかなイオン化技術（ESI）が使用された。[18]
  • 2006年：ESI、溶離液組成、その他の実験条件を用いた手順のさらなる開発が行われたが、法医学への特異性はまだ欠けていた。[15]

Carlierらによる手法では、高性能液体クロマトグラフィーと高分解能タンデム質量分析法（HPLC-HRMS/MS）を組み合わせた手法が用いられている。血液または尿サンプルからATRとCATRを抽出した後、逆相HPLCで分離を行った。MS検出には、負イオン化モードで加熱エレクトロスプレーした後、四重極オービトラップ高分解能検出器を用いた。これらの抽出技術により、ATRとCATRはそれぞれ71.1%と48.3%の収率となり、法医学における国際基準である精度（LLOQで≤15%または≤20%）と真度（ LLOQで80～115%または80～120% ）を満たした。[4]

参考までに、アトラクチロシドはNMR、MS、IRなどで完全に特徴付けられている情報源もある[19]。

致死性

ラットにおけるATRの平均致死量（腹腔内投与）は143 mg/kg、CATRの平均致死量は2.9 mg/kgです。ATRの致死量は、注射後約150～180分で急性尿細管壊死が起こります。[20]この致死量は種や曝露方法によって異なります。例えば、ラットにおけるATRの平均致死量（皮下投与）は155 mg/kgです。他の種におけるATRの平均致死量は、ウサギで250 mg/kg（皮下投与）、モルモットで200 mg/kg（腹腔内投与）、イヌで15 mg/kg（静脈内投与）と発表されています。[1]

参照

参考文献

  1. ^ abc Obatomi, DK; Bach, PH (1998年4月). 「ジテルペノイド配糖体アトラクチロシドの生化学と毒性学」.食品および化学毒性学. 36 (4): 335– 346. doi :10.1016/S0278-6915(98)00002-7. PMID  9651051.
  2. ^ abc Stewart, Michael J.; Steenkamp, Vanessa (2000年12月). 「アトラクチロシドの生化学と毒性：レビュー」. Therapeutic Drug Monitoring . 22 (6): 641– 649. doi :10.1097/00007691-200012000-00001. PMID  11128230. S2CID  5905401.
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