ロシグリタゾン
化合物
医薬品化合物
ロシグリタゾン
臨床データ
商号アバンディア
その他の名前BRL-49653
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa699023
ライセンスデータ
  • EU  EMA :  INN による
  • 米国 FDA：ロシグリタゾン
妊娠
カテゴリー
  • AU : B3

投与経路		経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ99%
タンパク質結合99.8%
代謝肝臓（CYP2C8を介した）
消失半減期3～4時間
排泄腎臓（64％）と糞便（23％）
識別子
  • ( RS )-5-[4-(2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン
CAS番号
  • 122320-73-4 チェックはい
PubChem CID
  • 77999
IUPHAR/BPS
  • 1056
ドラッグバンク
  • DB00412 チェックはい
ケムスパイダー
  • 70383 チェックはい
ユニイ
  • 05V02F2KDG
ケッグ
  • D08491 ☒北
チェビ
  • チェビ:50122 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL121 ☒北
PDBリガンド
  • RGZ ( PDBe、RCSB PDB )
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID7037131
ECHA 情報カード100.108.114
化学および物理データ
式C 18 H 19 N 3 O 3 S
モル質量357.43  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
キラリティーラセミ混合物
融点122～123℃（252～253℉）
  • O=C1NC(=O)SC1Cc3ccc(OCCN(c2ncccc2)C)cc3
  • InChI=1S/C18H19N3O3S/c1-21(16-4-2-3-9-19-16)10-11-24-14-7-5-13(6-8-14)12-15-17(22)20-18(23)25-15/h2-9,15H,10-12H2,1H3,(H,20,22,23) チェックはい
  • キー:YASAKCUCGLMOW-UHFFFAOYSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ロシグリタゾン（商品名アバンディア）は、チアゾリジン系糖尿病薬です。脂肪細胞中のPPARに結合し、インスリン抵抗性を改善することでインスリン抵抗性改善薬として作用します。製薬会社グラクソ・スミスクライン（GSK）は、単独薬として、あるいはメトホルミンまたはグリメピリドとの併用薬として販売しています。1999年に発売され、年間売上高は2006年に約25億ドルに達しました。しかし、 2007年に行われたメタアナリシスで、ロシグリタゾンの使用と心臓発作のリスク増加との関連が指摘されたことを受けて[1]、2012年には売上高がわずか950万ドルに急落しました。この薬剤の特許は2012年に失効しました[2]。

1987年に特許を取得し、1999年に医療用として承認されました。[3]ロシグリタゾンは2型糖尿病の血糖値を下げる効果があるにもかかわらず、心臓発作や死亡のリスク増加との明らかな関連性が研究で示されたため、その使用は劇的に減少しました。[4] ロシグリタゾンが原因とされる副作用は、GSKに対して13,000件を超える訴訟の対象となりました。[5] 2010年7月現在、GSKはこれらの訴訟のうち11,500件以上で和解に同意しています。

一部の審査官はロシグリタゾンを市場から撤去するよう勧告したが、FDAの審査委員会はこれに反対し、ロシグリタゾンは米国で引き続き入手可能である。[6] 2011年11月から2013年11月まで、米国連邦政府は、アバンディアを医師の処方箋なしで販売することを許可しなかった。さらに、患者はアバンディアの使用に伴うリスクについて知らされることが義務付けられ、指定された薬局を通じて郵送で購入する必要があった。[7] 2013年、FDAは、心臓発作のリスク増加を示さなかった2009年の試験結果を検討した後、ロシグリタゾンに対する以前の規制を解除した。[8] [9]

ヨーロッパでは、欧州医薬品庁（EMA）が2010年9月に、この薬のベネフィットがリスクを上回らなくなったとして、販売停止を勧告した。[10] [11]イギリス、スペイン、インドでは2010年に市場から撤退し、[12]ニュージーランドと南アフリカでは2011年に市場から撤退した。 [13]

医療用途

ロシグリタゾンは、他の経口糖尿病薬と同様に、代替エンドポイントとしてグリコヘモグロビンA1c（HbA1c）で測定される2型糖尿病患者の血糖コントロールのために承認されました。 [14] [15]副作用をめぐる論争により、ロシグリタゾンの使用は劇的に減少しました。[16]

発表された研究では、死亡率、罹患率、副作用、費用、健康関連の生活の質などの結果がロシグリタゾンによってプラスの影響を受けるという証拠は示されていません。[14]

副作用

心不全

承認前に確認された安全性上の懸念事項の一つは、体液貯留でした。さらに、ロシグリタゾンとインスリンの併用は、うっ血性心不全の発現率を高めることが示されました。欧州では、心不全とインスリンとの併用は禁忌とされていました。[17]

2010年と2019年のすべての試験のメタ分析により、ロシグリタゾンをインスリンへの追加療法として投与した場合、心不全のリスクが高く、リスクが2倍になることが確認されました。[18] [19]実際のコホート研究の2つのメタ分析では、ピオグリタゾンと比較して心不全のリスクが高いことがわかりました。[4] [20]ピオグリタゾンではなくロシグリタゾンを投与された患者10万人あたり649人の心不全の過剰症例がありました。

心臓発作

ロシグリタゾンの承認前試験で観察された虚血性心疾患の相対リスクは同等の薬剤のそれと同程度であったが、LDLコレステロール、LDL/HDLコレステロール比、トリグリセリドおよび体重の増加が認められた。[21] [22]

2005年、世界保健機関の要請により、GSK社はロシグリタゾンの使用に関する37件すべての試験のメタ分析を実施し、ハザード比は1.29（0.99～1.89）と判明した。2006年にGSK社は分析を更新し、現在では42件の試験が含まれており、ハザード比は1.31（1.01～1.70）と判明している。ロシグリタゾンで治療した患者と他の糖尿病治療で治療した患者を比較した大規模観察研究も同時に実施され、ロシグリタゾンで治療した患者の相対リスクは0.93（95% CI 0.8～1.1）と判明した。この情報はFDAに渡され、GSK社のウェブサイトに掲載されたが、それ以外には公表されなかった。GSK社はこれらの分析結果をFDAに提供したが、同社もFDAも処方者や患者に対してこの危険性について警告しなかった。[23] FDAによると、メタアナリシスの結果が観察研究の結果やADOPT試験の結果と矛盾していたため、FDAは安全性速報を発行しなかったという。[24]

2007年5月のメタアナリシスでは、ロシグリタゾンの使用は、対照群と比較して心臓発作のリスクが1.4倍増加し、すべての心血管疾患による死亡リスクが数値的に高い（ただし有意ではない）増加と関連付けられていることが報告された。このメタアナリシスには42件の試験が含まれ、そのうち27件は未発表であった。[1] 1年以上追跡された4件の試験を対象とした別のメタアナリシスでも同様の結果が得られた。[25]ニッセンのメタアナリシスは、2007年にジョージ・ダイアモンドらによってAnnals of Internal Medicineに発表された記事で批判された。著者らは、ニッセンの分析ではロシグリタゾンの心血管プロファイルに関する重要なデータを含む試験が除外され、大きく異なるデザインの試験が不適切に統合され、心血管イベントのない試験が不適切に除外されていると結論付けた。著者らは、ロシグリタゾンが心血管リスクを増加させたのか減少させたのかに関して確固たる結論を導き出すことはできないと結論付けた。[26]コクラン共同体 の研究者らは、2型糖尿病におけるロシグリタゾンの使用に関する独自のメタアナリシスを発表し、ロシグリタゾンの健康上の有益性を示す十分なエビデンスはないと結論付けました。ニッセンによる最近の発表を踏まえ、彼らはニッセンの研究に含まれる2型糖尿病患者を対象とした試験のみを含むメタアナリシスを繰り返しました（ニッセンの研究には、他の疾患を持つ患者を対象とした試験も含まれていました）。彼らは心血管イベントの統計的に有意な増加は認められませんでしたが、解析したすべての心血管エンドポイントにおいて、ロシグリタゾン群で有意ではないものの転帰悪化傾向が示されたことを指摘しました。[27]

2007年7月、FDAは内分泌・代謝医薬品諮問委員会と医薬品安全性・リスク管理諮問委員会の合同会議を開催しました。FDAの科学者ジョイ・メレ氏は、完了した臨床試験におけるロシグリタゾンの心血管リスクを検証したメタアナリシスを発表しました。この研究では、対照群と比較して、心血管虚血イベントのリスクが全体で1.4倍増加することが明らかになりました。結果は多様で、プラセボと比較するとリスク増加の明確な証拠が示されましたが、他の糖尿病治療薬と比較するとリスク増加は見られませんでした。また、ロシグリタゾンとインスリンまたはメトホルミンの併用はリスク増加と関連していました。[28] FDAの科学者デビッド・グラハムは、対照群と比較してリスクが1.4倍増加したことに基づき、ロシグリタゾンが1999年から2007年の間に83,000件の心臓発作を引き起こしたと示唆する分析結果を発表しました。[29] : 4  [30]諮問委員会は、入手可能な証拠からロシグリタゾンが心血管イベントのリスクを増加させたと判断する票を20対3で投じ、ロシグリタゾンの全体的なリスクベネフィット比は米国におけるロシグリタゾンの販売継続を正当化すると22対1で採決しました。FDAは、心臓発作に関する警告枠を追加するなど、ロシグリタゾンに制限を課しましたが、警告枠を撤回することはありませんでした。[31]

2000年、欧州医薬品庁（EMA）は、心血管安全性に関する懸念に対処するための研究を要請しました。GSKは、市販後調査において、ロシグリタゾンをスルホニル尿素薬またはメトホルミンと併用した患者を対象とした長期心血管疾患罹患率／死亡率試験（RECORD試験）を実施することに同意しました。2009年に発表された試験結果は、心血管イベントおよび心血管死の発生率に関して、ロシグリタゾンがメトホルミンまたはスルホニル尿素薬による治療に非劣性であることを示しました。欧州の規制当局は、設計上の制約もあって、この試験結果は過剰な心血管リスクの懸念を立証することも、また払拭することもできないと結論付けました。[17]

2010年2月、FDA医薬品安全担当副局長はロシグリタゾンの市場からの撤退を勧告した。2010年6月、FDAはロシグリタゾンと、米国で販売されている別のチアゾリジン系薬剤であるピオグリタゾンを比較した後ろ向き研究を発表し、ロシグリタゾンは「65歳以上の患者における脳卒中、心不全、全死亡率、および急性心筋梗塞（AMI）、脳卒中、心不全、全死亡率の複合リスクの増加」と関連していると結論付けた。 [32]ロシグリタゾンの有害事象発生に必要な数は60であった。グラハムは、ロシグリタゾンは主要な競合製品よりも心臓発作を500件、心不全を300件多く引き起こしたと主張した。

2010年に発表された2つのメタアナリシス（1つは56件の試験を、もう1つは164件の試験を組み込んだもの）は、矛盾する結論に達しました。Nissenらは、対照群と比較して心筋梗塞のリスクが上昇したと報告しましたが、心血管死のリスクは上昇しませんでした。[33] Mannucciらは、心臓関連イベントの統計的に有意な増加は認められませんでしたが、心不全の有意な増加を認めました。[34] 2011年の薬物クラスレビューでは、心血管系有害事象のリスク上昇が認められました。[35]

2011年3月に発表された16件の観察研究のメタアナリシスでは、ロシグリタゾンとピオグリタゾンを比較し、ピオグリタゾンの方が心血管系に対する安全性が高いことが裏付けられました。このメタアナリシスには、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンを服用している81万人の患者が参加しました。この研究では、ピオグリタゾンではなくロシグリタゾンを服用している患者10万人あたり、心筋梗塞が170件、心不全が649件、死亡が431件過剰に発生することが示唆されています。[20] [36]この結果は、主に米国で実施された8件の後ろ向きコホート研究で94万5,286人の患者を対象とした別のメタアナリシスによっても確認されました。[4]

2012年、米国司法省は、グラクソ・スミスクライン社が、2001年から2007年の間にアバンディアの心血管安全性に関する2つの研究結果を隠蔽した罪などを認め、30億ドルの罰金を支払うことに同意したと発表した。[37]

死

4つの試験のメタアナリシスでは、対照群と比較して全死因死亡および血管死に差はなかった。[35] [25] コホート研究の2つのメタアナリシスでは、ピオグリタゾンに対して過剰死亡が認められた。[4] [20]

脳卒中

メディケアデータを用いた回顧的観察研究では、ロシグリタゾンで治療された患者はピオグリタゾンで治療された患者と比較して脳卒中のリスクが27％高いことが判明した。[38]

骨折

グラクソ・スミスクライン社は、ロシグリタゾンを投与された女性糖尿病患者では、メトホルミンやグリブリドを投与された女性糖尿病患者と比較して、上腕、手、足の骨折の発生率が高いと報告した。[39] この情報はADOPT試験のデータに基づいている。[40]同じ増加は、別のチアゾリジン系薬剤であるピオグリタゾン（アクトス）でも確認されている。

ロシグリタゾンとピオグリタゾンの両方の治療を受けていた患者を含む13,715人の患者を対象とした10件のランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスでは、プラセボまたは実薬と比較して、チアゾリドンの使用により骨折リスクが全体で45%増加することが示されました。2型糖尿病の女性患者では骨折リスクが2倍に増加しましたが、2型糖尿病の男性患者では骨折リスクの有意な増加は認められませんでした。[41]

低血糖

低血糖のリスクは、スルホニル尿素薬と比較してチアゾリジンジオンでは低減され、そのリスクはメトホルミンと同程度である（エビデンスの強さは高い）。[35]

体重増加

どちらのチアゾリジンジオンもスルホニル尿素系薬剤と同程度の体重増加を引き起こす（中程度の証拠の強さ）。[35]

眼の損傷

ロシグリタゾンとピオグリタゾンはともに、網膜を損傷し部分的な失明を引き起こす黄斑浮腫を引き起こす疑いがあります。ロシグリタゾンは糖尿病の治療薬として開発されましたが、糖尿病の合併症として失明の可能性も考えられます。ある報告[42]では、複数の症例が報告されており、視力障害の兆候が最初に現れた時点で投与を中止することが推奨されています。後ろ向きコホート研究では、チアゾリジン系薬剤の使用と糖尿病性黄斑浮腫（DME）の発症率との関連が示されました。どちらの薬剤も、1年後および10年後の追跡調査で2.3%のリスク上昇と関連しており、インスリンとの併用によりリスクは3%に上昇しました[35] 。

肝毒性

推奨用量を2～4週間服用した成人において、中等度から重度の急性肝炎が数例認められています。既に肝疾患のある患者では、血漿中ロシグリタゾン濃度が上昇する可能性があります。[43]

禁忌

ロシグリタゾンとピオグリタゾンはともに、 NYHA心不全分類IIIおよびIVの患者には禁忌です。心不全患者への使用は推奨されません。[44]

ヨーロッパでは、ロシグリタゾンはNYHA全ステージにおける心不全または心不全の既往歴、インスリンとの併用、急性冠症候群には禁忌とされていた。[17]欧州医薬品庁は2010年9月23日にアバンディアのヨーロッパ市場からの販売停止を勧告した。[10] [11]

薬理学

アバンディア2mg経口錠2錠

ロシグリタゾンはチアゾリジン系薬剤の一種です。チアゾリジンジオンはインスリン抵抗性改善薬として作用し、血糖値、脂肪酸濃度、インスリン濃度を低下させます。チアゾリジンジオンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）に結合して作用します。PPARは核内に常在する転写因子であり、チアゾリジンジオンなどのリガンドによって活性化されます。チアゾリジンジオンは細胞内に侵入し、核内受容体に結合して遺伝子発現を変化させます。PPARにはPPARα、PPARβ/δ、PPARγなどがあり、チアゾリジンジオンはPPARγに結合します。

PPARは脂肪細胞、肝臓細胞、筋肉、心臓、血管の内壁（内皮）および平滑筋に発現しています。PPARγは主に脂肪組織に発現し、脂肪細胞の分化、脂肪酸の取り込みと貯蔵、グルコースの取り込みに関わる遺伝子を制御します。また、膵β細胞、血管内皮、マクロファージにも存在します[45]。ロシグリタゾンはPPARγの選択的リガンドであり、PPARαへの結合作用はありません。他の薬剤はPPARαに結合します。

ロシグリタゾンは、インスリン抵抗性に対する効果に加えて、抗炎症作用も有するようです。シグナル伝達分子である核因子κB（NF-κB）は炎症経路を刺激します。NF-κB阻害薬（IκB）は炎症経路をダウンレギュレーションします。患者がロシグリタゾンを服用すると、NF-κBレベルは低下し、IκBレベルは上昇します。[46]

歴史

ロシグリタゾンは1999年に米国FDA、2000年にEMAによって承認されましたが、EMAは慢性心不全と心血管への影響に関する2つの長期副作用に関する市販後調査を要求しました。[10]

社会と文化

販売

この薬の米国での2006年の売上高は22億ドルでした。[47] 2007年第2四半期の売上高は2006年と比較して22％減少しました。 [48] 2007年第4四半期の売上高は2億5200万ドルに減少しました。[49]

安全性への懸念から2007年以降売上は減少しているものの、2009年のアバンディアの全世界での売上は合計12億ドルに達した。[50]

訴訟

UBSのアナリストによると、2010年3月までに1万3000件の訴訟が提起された。[51]訴訟を起こした企業の中には、カリフォルニア州サンタクララ郡も含まれている。同郡は、1999年から2007年の間に公立病院でロシグリタゾンに200万ドルを費やしたと主張し、「3倍の損害賠償」を求めている。[52] 2010年5月、グラクソ・スミスクライン（GSK）は、同社に対する訴訟の一部で和解合意に達し、700件の訴訟を解決するために6000万ドルを支払うことに同意した。[53] 2010年7月、GSKはさらに1万件の訴訟を終結させる和解合意に達し、これらの訴訟を和解させるために約4億6000万ドルを支払うことに同意した。[54] [55] [56]

2012年、米国司法省は、グラクソ・スミスクライン社が、2001年から2007年にかけてアバンディアの心血管安全性に関する2つの研究結果を隠蔽した罪などを認め、30億ドルの罰金を支払うことに同意したと発表した。この和解は、同社の元シニアマーケティング開発マネージャーと地域副社長を含む4人の従業員による申し立てに端を発しており、彼らは1990年代後半から2000年代半ばにかけての一連の不適切な慣行について政府に密告していた。[37]

米国の調査

グラクソ・スミスクラインは、アバンディアに関してFDAと米国議会から調査を受けていた。

2008年、民主党のマックス・ボーカス上院議員と共和党のチャールズ・グラスリー上院議員は、副作用を理由にグラクソ・スミスクライン（GSK）に対しアバンディアの販売中止を求める報告書を提出した。報告書は、この薬剤が月に500件もの回避可能な心臓発作を引き起こし、グラクソ・スミスクラインの幹部が同薬剤を批判する医師を脅迫しようとしたと指摘した。また、GSKは心臓発作や脳卒中のリスク増加を認識していたにもかかわらず、同薬剤の販売と宣伝活動を継続していたとも指摘した。[57]

上院財政委員会は、委員会の調査で、GSK社幹部からの電子メールを公開した。その電子メールは、同社が2000年に遡る安全性リスクに関する科学的知見を軽視していたことを示唆している。また、委員会は、同社が「ゴーストライター・キャンペーン」を開始し、外部の企業にアバンディアに関する肯定的な論文を執筆させて医学雑誌に投稿させていたとも主張した。[58] GSKは、FDAのスタッフレポートで結論に欠陥があったことが示されているにもかかわらず、自社の試験でアバンディアが安全であると判明したというデータを提示して自己弁護した。[59]

2010年7月14日、2日間にわたる綿密な審議を経て、アバンディアを調査していたFDAの委員会は、賛否両論の票決に至った。委員会メンバーのうち12名が市場からの撤退を、17名が警告ラベルを改訂した上で市場への継続を推奨し、3名が現行の警告ラベルのまま市場への継続を推奨した。[60] [61]しかし、委員会は論争を巻き起こした。2010年7月20日、委員の1人がグラクソ・スミスクライン社から有償講演を受けていたことが発覚し、利益相反の疑いが浮上した。この委員は、警告ラベルを追加せずにアバンディアを市場へ継続することを投票した3名のうちの1人であった。[62] [63]

2011年、FDAはロシグリタゾン含有医薬品の処方情報と服薬ガイドの改訂を決定しました。ロシグリタゾン（アバンディア、グラクソ・スミスクライン）およびすべてのロシグリタゾン含有医薬品（アバンダメットおよびアバンダリル）の米国における添付文書には、追加の安全性情報と制限事項が記載されています。[64] [65]改訂された添付文書では、既にロシグリタゾン含有医薬品を服用している患者、他の糖尿病治療薬で十分な血糖コントロールが達成できない新規患者、および医療提供者と相談の上、医学的理由によりアクトス（ピオグリタゾン）またはその他のピオグリタゾン含有医薬品を服用しないことを決定した患者のみに使用が制限されています。[66]

2013年6月、FDA諮問委員会は、再審査されたRECORD試験を含む入手可能なすべてのデータを検討し、アバンディアによる心血管リスクの増大を示す証拠は見つからなかったため、米国におけるアバンディアの販売制限を解除することを決議した。2013年11月、米国FDAは同製品の販売制限を解除した。[67] FDAの指示の下、アバンディアの製造元であるグラクソ・スミスクラインは、デューク臨床研究所に資金を提供し、同研究の生データを再解析させた。2010年の委員会では、3人の委員が既存の警告で十分であると投票し、2人は2013年にも再投票した。7人は警告をより厳しくすることに投票し、そのうち5人が再投票した。しかし、アバンディアの使用制限に投票した10人のうち、再投票したのはわずか4人だった。また、2010年にアバンディアの市場撤退に投票した12人のうち、再投票したのはわずか3人だった。[68]

ヨーロッパの調査

2000年、心血管安全性に関する懸念に対処するための研究がEMAから要請され、製薬企業は、ロシグリタゾンをスルホニル尿素剤またはメトホルミンと併用した患者における長期心血管疾患罹患率/死亡率研究（RECORD研究）を市販後に実施することに合意した。2009年に発表された結果では、ロシグリタゾンによる治療をメトホルミンまたはスルホニル尿素剤と比較した場合、心血管イベントおよび心血管死に関して非劣性が示された。心筋梗塞については、統計的に有意ではないがリスクの増加が認められた。欧州規制当局は評価の中で、心血管イベント発生率が予想外に低かったことや、オープンラベル設計であるため報告バイアスが生じる可能性があるなど、この研究の弱点を認めた。彼らは、結果が決定的ではないと判断した。[17]欧州医薬品庁は2010年9月23日、アバンディアの欧州市場からの販売停止を勧告した。[10] [11]

2010年9月の英国医学雑誌（British Medical Journal）の調査によると、英国のヒト医薬品委員会は2010年7月、医薬品・医療製品規制庁（MHRA）に対し、アバンディアの販売中止を勧告しました。その理由は「リスクがベネフィットを上回る」ためです。さらに、この調査では、2000年にアバンディアの承認審査を担当した欧州委員会のメンバーが、同薬の長期リスクについて懸念を抱いていたことが明らかになりました。[69] [70]

ニュージーランド

ロシグリタゾンは2011年4月にニュージーランド市場から撤退した。これは、メドセーフが2型糖尿病患者に対するこの薬の疑わしい心血管リスクがその利点を上回ると結論付けたためである。[71]

南アフリカ

南アフリカ医薬品管理評議会は2011年7月5日に、安全性リスクを理由にロシグリタゾン含有医薬品を南アフリカ市場から撤去することを2011年7月3日に決議した旨の通知を発出した。これにより、アバンディアの新規処方は全面的に禁止された。[72]

論争と反応

アバンディアが心臓発作のリスクを著しく高める可能性があるという2007年の報告を受けて、この薬は物議を醸してきました。2010年のタイム誌の記事は、アバンディア事件をFDAの規制システムの欠陥の証拠として取り上げ、「致命的であるだけでなく、犯罪的でもある」としています。記事では情報開示の不備について詳述し、「議会報告書は、GSKが自社薬の心臓リスクに関する初期の証拠を隠蔽し、FDAが国民に通知する数ヶ月前からその危険性を認識していたことを明らかにした」と付け加えています。FDA副長官のジョシュア・シャーフスタイン博士によると、「FDAは、GSKがアバンディアの心臓リスクについてFDAに十分な情報を提供しなかったことで法律違反を犯したかどうかを調査している」とのことです。GSKは有害な研究結果を報告した研究者を脅迫し、虚偽のマーケティングと臨床データの報告義務違反についてFDAから複数の警告書を受け取りました。[73]この薬の製造元であるグラクソ・スミスクラインは、この薬をめぐる論争により、深刻な批判に直面しています。[74] 2007年にこのニュースが初めて報道されてから、この薬の売上は大幅に減少し、米国での売上は2006年の25億ドルから2009年には4億800万ドル未満にまで落ち込んだ。[75]

心臓発作のリスク上昇に対応して、インド政府は2010年にGSKに対してTIDEと呼ばれる研究調査を中止するよう命じた。[76] [77] FDAも米国でのTIDE研究を中止した。[78]

内分泌学会、米国糖尿病学会、米国臨床内分泌学会の3つの医師団体は、関連するリスクがあるにもかかわらず、治療を中止することははるかに有害であるため、患者に対し薬の服用を継続するよう強く勧めた。しかし、患者自身または医師が懸念を抱いた場合は、医師に相談し、別の薬への切り替えを開始することもできるとした。[79] [80] [81]米国心臓協会は2010年6月の声明で、「…これらの報告は真剣に検討する価値があり、ロシグリタゾンによる治療を受けている65歳以上の糖尿病患者は、処方医とこれらの結果について話し合うべきである…」と述べた。「糖尿病患者にとって最も深刻な結果は心臓病と脳卒中であり、糖尿病がある場合、これらのリスクは著しく高まります。多くの場合と同様に、患者は医療提供者に相談することなく薬を変更したり中止したりすべきではありません。」[82] [83]

研究

ロシグリタゾンは、 ApoE4アレルを発現していないアルツハイマー病患者に効果があると考えられていましたが[84]、これを検証するために設計された第III相試験では、ロシグリタゾンはApoE4陰性患者を含むすべての患者に効果がないことが示されました[85] 。

ロシグリタゾンはPPARリガンドとしての抗炎症作用により、軽度から中等度の潰瘍性大腸炎の治療にも用いられる可能性がある。 [86]

ロシグリタゾンは、ホルモン補充療法による脂肪の再分配がほとんど見られなかったトランスジェンダー女性において、体脂肪の再分配を促進し、より女性らしい体型へと導く可能性がある薬剤として研究されてきた。これは、チオゾリジンジオンの体脂肪代謝への影響によるものである。[87]

合成

ロシグリタゾンの合成：[88] [89] 米国特許第5,646,169号

参考文献

  1. ^ ab Nissen SE, Wolski K (2007年6月). 「ロシグリタゾンの心筋梗塞および心血管疾患による死亡リスクに対する影響」. The New England Journal of Medicine . 356 (24): 2457– 2471. doi : 10.1056/NEJMoa072761 . PMID  17517853. S2CID  46431986.
  2. ^ US 5002953、Hindley RM、「新規化合物」、1991年3月26日公開、Beecham Group plcに譲渡 
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). アナログベースの創薬. John Wiley & Sons. p. 450. ISBN 978-3-527-60749-5。
  4. ^ abcd Chen X, Yang L, Zhai SD (2012年12月). 「ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンを処方された糖尿病患者における心血管疾患および全死亡リスク：後ろ向きコホート研究のメタアナリシス」.中国医学雑誌. 125 (23): 4301– 4306. PMID  23217404.
  5. ^ 「グラクソがアバンディアの治験を差し控え、元規制当局者が証言へ」ブルームバーグ。
  6. ^ Harris G (2010年2月19日). 「物議を醸す糖尿病薬が心臓に有害、米国が結論」ニューヨーク・タイムズ.
  7. ^ 「最も人気のあるEメールニュースレター」USA Today 2011年5月24日。2018年7月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2011年5月19日閲覧。
  8. ^ 「グラクソのアバンディア、FDAの販売制限を解除」ブルームバーグ。
  9. ^ 米国食品医薬品局（2013年11月25日）「FDA、糖尿病治療薬アバンディアに対する特定制限の解除を要求」。2013年11月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  10. ^ abcd 「欧州医薬品庁、アバンディア、アバンダメット、アヴァグリムの投与中止を勧告」。ニュースとイベント。欧州医薬品庁。2018年9月17日。2015年9月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2010年10月31日閲覧。
  11. ^ abc 「糖尿病治療薬の『販売中止』を求める声」BBCニュース、2010年9月23日。
  12. ^ 「インドで禁止されている薬物」。インド政府保健家族福祉省、中央医薬品基準管理機構（Dte.GHS）。2015年2月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年9月17日閲覧。
  13. ^ “糖尿病薬が販売中止”. Stuff.co.nz . NZPA . 2011年2月17日. 2013年10月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2011年11月5日閲覧。
  14. ^ ab Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH (2007年7月). 「2型糖尿病に対するロシグリタゾン」. The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2007 (3) CD006063. doi :10.1002/14651858.CD006063.pub2. PMC 7389529. PMID 17636824  . 
  15. ^ Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, 他 (2008年10月). 「経口糖尿病薬の試験における心血管アウトカム：系統的レビュー」Archives of Internal Medicine . 168 (19): 2070–2080 . doi :10.1001/archinte.168.19.2070. PMC 2765722. PMID 18955635  . 
  16. ^ Ajjan RA, Grant PJ (2008年7月). 「ロシグリタゾンの心血管安全性」.医薬品安全性に関する専門家意見. 7 (4): 367– 376. doi :10.1517/14740338.7.4.367. PMID  18613801. S2CID  73109231.
  17. ^ abcd ブラインド E、ダンダー K、デ グラエフ PA、アバディ E (2011 年 2 月)。 「ロシグリタゾン：ヨーロッパの規制の視点」。糖尿病。54 (2): 213–218。土井: 10.1007/s00125-010-1992-5。PMID  21153629。S2CID 33360502  。
  18. ^ Mannucci E, Monami M, Di Bari M, Lamanna C, Gori F, Gensini GF, Marchionni N (2010年8月). 「ロシグリタゾンの心臓安全性プロファイル：ランダム化臨床試験の包括的メタアナリシス」. International Journal of Cardiology . 143 (2): 135– 140. doi :10.1016/j.ijcard.2009.01.064. PMID  19328563.
  19. ^ Wallach JD, Wang K, Zhang AD, Cheng D, Grossetta Nardini HK, Lin H, 他 (2020年2月). 「共有データによるロシグリタゾンと心血管リスクに関する知見の最新化：個々の患者レベルおよび概要レベルのメタアナリシス」. BMJ . 368 l7078. doi : 10.1136/bmj.l7078 . PMC 7190063. PMID  32024657 . 
  20. ^ abc Loke YK, Kwok CS, Singh S (2011年3月). 「チアゾリジン系薬剤の心血管系への影響の比較：観察研究の系統的レビューとメタアナリシス」. BMJ . 342 d1309. doi :10.1136/bmj.d1309. PMC 3230110. PMID 21415101  . 
  21. ^ Nissen S. 「ロシグリタゾンに関する重要な概要。FDA諮問委員会へのプレゼンテーション」（PDF）。米国食品医薬品局。 2011年8月20日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2014年3月30日閲覧。
  22. ^ 「新薬申請21-071：ロシグリタゾン（アバンディア）の医療担当官による審査」（PDF） 1999年4月19日。 2014年5月17日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2014年5月26日閲覧。
  23. ^ Nissen SE (2013年12月). 「ロシグリタゾン：規制上の傲慢さの事例」. BMJ . 347 f7428. doi :10.1136/bmj.f7428. PMID  24335808. S2CID  42125428.
  24. ^ 「ロシグリタゾンマレイン酸塩（アバンディア）の安全性」食品医薬品局。2009年7月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  25. ^ ab Singh S, Loke YK, Furberg CD (2007年9月). 「ロシグリタゾンによる心血管イベントの長期リスク：メタアナリシス」. JAMA . 298 (10): 1189– 1195. doi :10.1001/jama.298.10.1189. PMID  17848653. S2CID  41755937.
  26. ^ Diamond GA, Bax L, Kaul S (2007年10月). 「ロシグリタゾンの心筋梗塞および心血管死リスクに対する不確かな影響」Annals of Internal Medicine . 147 (8): 578– 581. doi :10.7326/0003-4819-147-8-200710160-00182. PMID  17679700.
  27. ^ Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH (2007年7月). 「2型糖尿病に対するロシグリタゾン」. The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2007 (3) CD006063. doi :10.1002/14651858.CD006063.pub2. PMC 7389529. PMID 17636824  . 
  28. ^ 「Dockets」.食品医薬品局. 2007年9月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  29. ^ 「グラクソ・スミスクラインと糖尿病治療薬アバンディアに関するスタッフレポート」米国上院財政委員会、2010年1月。
  30. ^ Graham (2007年7月30日). 「ロシグリタゾンの心血管リスクと健康効果の評価」.米国食品医薬品局（FDA ）監視疫学局. 2008年10月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  31. ^ 「FDA、抗糖尿病薬アバンディアに心臓関連リスクに関する警告枠を追加。安全性評価は継続中だが、アバンディアは引き続き市場に出回る」米国食品医薬品局（FDA）2007年11月14日。2009年6月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  32. ^ Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, Ali F, Sholley C, Worrall C, Kelman JA (2010年7月). 「ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンによる治療を受けた高齢メディケア患者における急性心筋梗塞、脳卒中、心不全、および死亡のリスク」JAMA 304 ( 4 ): 411– 418. doi :10.1001/jama.2010.920. PMID  20584880.
  33. ^ Nissen SE, Wolski K (2010年7月). 「ロシグリタゾン再考：心筋梗塞および心血管死亡リスクに関する最新メタアナリシス」Archives of Internal Medicine . 170 (14): 1191– 1201. doi :10.1001/archinternmed.2010.207. PMID  20656674.
  34. ^ Mannucci E, Monami M, Di Bari M, Lamanna C, Gori F, Gensini GF, Marchionni N (2010年8月). 「ロシグリタゾンの心臓安全性プロファイル：ランダム化臨床試験の包括的メタアナリシス」. International Journal of Cardiology . 143 (2): 135– 140. doi :10.1016/j.ijcard.2009.01.064. PMID  19328563.
  35. ^ abcde Jonas D, Van Scoyoc E, Gerrald K, Wines R, Amick H, Triplette M, Runge T (2011). 「薬剤クラスレビュー：新規糖尿病薬、TZD、および併用療法 最終原著報告書 薬剤クラスレビュー」 ポートランド（オレゴン州）：オレゴン健康科学大学. PMID  21595121. 2013年1月16日時点のオリジナルからアーカイブ。 2014年4月1日閲覧。
  36. ^ Hughes S (2011年3月27日). 「ロシグリタゾンに関するさらなる悪影響データ」theheart.org . 2011年4月6日閲覧。
  37. ^ Thomas K, Schmidt MS (2012年7月2日). 「グラクソ、詐欺和解で30億ドルの支払いに合意」ニューヨーク・タイムズ.
  38. ^ Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, Ali F, Sholley C, Worrall C, Kelman JA (2010年7月). 「ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンによる治療を受けた高齢メディケア患者における急性心筋梗塞、脳卒中、心不全、および死亡のリスク」JAMA 304 ( 4 ): 411– 418. doi :10.1001/jama.2010.920. PMID  20584880.
  39. ^ Cobitz, Alexander R (2007年2月). 「2型糖尿病に対するアバンディア（マレイン酸ロシグリタゾン）錠の長期治療を受けた女性患者における骨折発生率増加に関する臨床試験観察」(PDF) .食品医薬品局. 2007年2月25日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 (49.9  KiB ) .グラクソ・スミスクライン. 2007年4月10日閲覧。
  40. ^ Kahn SE , Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, 他 (2006年12月). 「ロシグリタゾン、メトホルミン、またはグリブリド単独療法の血糖持続性」. The New England Journal of Medicine . 355 (23): 2427– 2443. doi : 10.1056/NEJMoa066224 . PMID  17145742. S2CID  30076668.
  41. ^ Loke YK, Singh S, Furberg CD (2009年1月). 「チアゾリジン薬の長期使用と2型糖尿病における骨折：メタアナリシス」. CMAJ . 180 (1): 32– 39. doi :10.1503/cmaj.080486. PMC 2612065. PMID 19073651  . 
  42. ^ Kendall C, Wooltorton E (2006年2月). 「ロシグリタゾン（アバンディア）と黄斑浮腫」. CMAJ . 174 (5): 623. doi :10.1503/cmaj.060074. PMC 1389823. PMID  16467508 . 
  43. ^ R. Baselt、「ヒトにおける毒性薬物および化学物質の体内動態」、第8版、Biomedical Publications、カリフォルニア州フォスターシティ、2008年、1399-1400頁。
  44. ^ "ロシグリタゾン". DailyMed 国立医学図書館.
  45. ^ Yki-Järvinen H (2004 年 9 月)。 「チアゾリジンジオン」。ニューイングランド医学ジャーナル。351 (11): 1106–1118。土井:10.1056/NEJMra041001。PMID  15356308。
  46. ^ Mohanty P, Aljada A, Ghanim H, Hofmeyer D, Tripathy D, Syed T, et al. (2004年6月). 「ロシグリタゾンの強力な抗炎症効果の証拠」. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 89 (6): 2728– 2735. doi : 10.1210/jc.2003-032103 . PMID  15181049.
  47. ^ 「FDAがアバンディアの警告を強化」メディカル・マーケティング・アンド・メディア、2007年11月14日。
  48. ^ Rubin R (2007年7月26日). 「FDAパネル、アバンディアの心臓リスクを評価へ」USA Today . 2010年5月22日閲覧。
  49. ^ 「グラクソの第4四半期利益、アバンディアの売上減で10%減（更新6）」ブルームバーグ、2008年2月7日。
  50. ^ Ranii D (2010年2月23日). 「アバンディアの余波がトライアングル地域に影響を及ぼす可能性」News & Observer . 2011年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年3月5日閲覧。
  51. ^ Ranii D (2010年3月5日). 「アバンディア、GSKに数十億ドルのコストがかかる可能性」News & Observer . 2012年10月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年3月5日閲覧。
  52. ^ 「カリフォルニア州の郡、糖尿病薬をめぐりグラクソを提訴」ボストン・グローブ2010年3月1日. 2015年5月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年2月25日閲覧。
  53. ^ Feeley J, Kelley T (2010年5月11日). 「グラクソ、アバンディア心臓リスクに関する初の和解で約6000万ドルを支払うと報じられる」ブルームバーグ.
  54. ^ Feeley J, Kelley T (2010年7月13日). 「グラクソ、アバンディア損害賠償訴訟で4億6000万ドルを支払うと報じられる」ブルームバーグ. 2012年7月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  55. ^ Dawber A (2010-07-14). 「GSK、安全性公聴会初日に『アバンディアの請求を解決』」The Independent . ロンドン.
  56. ^ 「GSK、アバンディア訴訟の大半を4億6000万ドルで和解」FiercePharma、2010年7月14日。
  57. ^ “インタラクティブ：タイムライン：アバンディアの物語 | Need to Know”. PBS. 2010年7月16日. 2020年12月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年9月11日閲覧。
  58. ^ 「アバンディアの運命は今日決まるかもしれない」。
  59. ^ 「アバンディアの安全性が再び疑問視される」。
  60. ^ 「12人の委員会メンバーがアバンディアの投与中止を勧告」FiercePharma、2010年7月14日。
  61. ^ 「アバンディア投票の意味とは？」FiercePharma、2010年7月14日。
  62. ^ Mundy A (2010-07-20). 「アバンディアを支持したパネリストがグラクソから報酬を受け取る」ウォール・ストリート・ジャーナル。
  63. ^ Gallagher J (2010-07-20). 「報告書：アバンディアのパネリストにGSKが報酬を支払っていた」
  64. ^ Ross JS, Jackevicius C, Krumholz HM, Ridgeway J, Montori VM, Alexander GC, et al. (2012年1月). 「州のメディケイドプログラムは、ロシグリタゾンに関する警告後、より安全な処方を促進するための事前承認制度を利用していなかった」. Health Affairs . 31 (1): 188– 198. doi :10.1377/hlthaff.2011.1068. PMC 3319744. PMID 22232110  . 
  65. ^ O'Riordan M. 「ロシグリタゾンの新ラベルには使用制限が含まれている」theheart.org . 2011年4月1日閲覧。
  66. ^ 「GSK、米国におけるアバンディアのラベルを改訂し、新たな使用制限を追加」グラクソ・スミスクライン. 2011年2月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年4月1日閲覧。
  67. ^ 「ロシグリタゾン含有糖尿病薬：医薬品安全性情報 - 処方および調剤に関する一部の制限の解除」米国食品医薬品局（FDA）. 2013年11月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  68. ^ Herper M (2013年6月6日). 「アバンディアの投票で医薬品安全性スキャンダルの時代が終焉」Forbes . 2014年3月31日閲覧。
  69. ^ Douglas J (2010年9月6日). 「英国医学誌がアバンディアのライセンスに疑問」ウォール・ストリート・ジャーナル.
  70. ^ 「英国の監視機関、アバンディアの撤退に賛成票を投じる」FiercePharma、2010年9月7日。
  71. ^ 「心臓リスクへの懸念から糖尿病薬が販売中止へ」ニュージーランド・ヘラルド、2011年2月17日。
  72. ^ 「南アフリカ市場からのロシグリタゾン含有医薬品の撤退」。医薬品管理協議会。南アフリカ共和国保健省。2011年11月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2012年11月25日閲覧。
  73. ^ 「アバンディア後：FDAは医薬品問題を抱えているのか？」Time誌、2010年8月12日。2010年8月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  74. ^ 「アバンディアは市場から撤退するのか？」USニュース。
  75. ^ 「独占：武田薬品工業、アクトスのDTCキャンペーンを本日開始」メディカル・マーケティング・アンド・メディア、2010年7月15日。
  76. ^ Silverman E (2010-07-20). 「FDAアバンディア審査委員会における未公開の利益相反？」Pharmalot. 2010年7月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  77. ^ 「インドでアバンディアの治験が中止」CBSデトロイト、2010年7月14日。
  78. ^ 「FDA、グラクソにアバンディアの治験中止を命令」foodconsumer.org. 2014年11月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  79. ^ 「アバンディアを捨てないで、糖尿病団体が患者に促す」ロイター2010年7月15日
  80. ^ Maugh II TH (2010-07-15). 「アバンディアを服用している患者は服用を続けるべきだと医師団が主張」ロサンゼルス・タイムズ.
  81. ^ Katz N (2010-07-16). 「アバンディアのニュース：知っておくべきこと」CBSニュース。
  82. ^ 「ブースターショット」ロサンゼルス・タイムズ2010年6月29日
  83. ^ 「米国心臓協会のコメント：諮問委員会は米国食品医薬品局に対し、ロシグリタゾン（アバンディア）の販売を継続し、安全性と有効性に関する臨床試験を継続するよう勧告」健康ニュース、redOrbit。[永久リンク切れ]
  84. ^ Risner ME, Saunders AM, Altman JF, Ormandy GC, Craft S, Foley IM, et al. (2006). 「軽度から中等度のアルツハイマー病患者におけるロシグリタゾンの有効性」. The Pharmacogenomics Journal . 6 (4): 246– 254. doi :10.1038/sj.tpj.6500369. PMID  16446752.
  85. ^ Gold M, Alderton C, Zvartau-Hind M, Egginton S, Saunders AM, Irizarry M, et al. (2010). 「軽度から中等度のアルツハイマー病におけるロシグリタゾン単剤療法：無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験の結果」. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders . 30 (2): 131– 146. doi :10.1159/000318845. PMC 3214882. PMID 20733306  . 
  86. ^ Lewis JD (2008年5月). 「2008年は消化器病学における新たな臨床試験時代の幕開けとなるか？」消化器病学. 134 (5): 1289. doi : 10.1053/j.gastro.2008.03.030 . PMID  18471502.
  87. ^ Malik I, Barrett J, Seal L (2009年3月). 「チアゾリンジジオンは 、男性から女性への性転換者において女性型の脂肪分布を達成するのに有用である」.内分泌抄録. 19. ISSN  1470-3947.
  88. ^ Cantello BC, Cawthorne MA, Haigh D, Hindley RM, Smith SA, Thurlby PL (1994年5月). 「BRL 49653の合成 - 新規かつ強力な抗高血糖剤」. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 4 (10): 1181– 1184. doi :10.1016/S0960-894X(01)80325-5.
  89. ^ Johnson DS, Li JJ (編). 「ロシグリタゾンの合成」.医薬品合成の芸術. pp.  121– 122.
  • 「ロシグリタゾン」。MedlinePlus 。米国国立医学図書館。
  • Peck P (2004年7月20日). 「ロシグリタゾンは軽度アルツハイマー病患者の機能を改善する可能性がある」Medscape .
  • 「ロシグリタゾン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。2009年5月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。
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