アベルメクチン
寄生虫や害虫を治療するための薬
8種類の天然アベルメクチンの骨格構造[1]

アベルメクチンは、強力な駆虫作用および殺虫作用を持つ16員環大環状ラクトン誘導体のグループです。[2] [3]これらの天然化合物は、土壌放線菌であるストレプトマイセス・アベルミチリスによって発酵産物として生成されます。8種類の異なるアベルメクチンが、4組の相同化合物（A1、A2、B1、B2）として単離され、主成分（a成分）と副成分（b成分）の比率は通常80:20から90:10です。[3] B1aとB1bの混合物であるアベルメクチンB1は、医薬品および殺虫剤であるアバメクチンです。アベルメクチンから誘導される他の駆虫薬には、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチンなど があります

2015年のノーベル生理学・医学賞の半分は、アベルメクチン[4]の発見により、ウィリアム・C・キャンベルと大村智に授与されました。「アベルメクチンの誘導体は、河川盲目症とリンパ系フィラリア症の発生率を大幅に低下させ、また、他の寄生虫病の数の増加に対しても有効性を示しています。」

歴史

1978年、北里研究所において静岡県伊東市川奈で採取された土壌サンプルから放線菌が分離されました。同年後半、分離された放線菌はメルク・シャープ・アンド・ドーム研究所に送られ、試験が行われました。分離された放線菌を用いて、綿密に管理された様々な培養液が発酵されました。初期の試験では、全発酵培養液の一部が、マウスのネマトスピロイデス・ドゥビウス（Nematospiroides dubius）に対して、顕著な毒性を示さずに少なくとも8倍の活性を示すことが示されました。その後、この駆虫活性物質が分離され、近縁化合物群として同定されました。これらの化合物は最終的に特性評価され、それらを産生する新種は1978年にメルクの研究チームによって記載され、ストレプトマイセス・アベルミティリス（Streptomyces avermitilis ）と命名されました（この形容詞は、おそらく「虫を殺す」という意味で使われたのでしょう）。[5]

2002年、北里大学北里生命科学研究所および北里研究所の高橋洋子らは、ストレプトマイセス・アベルミチリスをストレプトマイセス・アベルメクチニウスに改名することを提案しました。[6]

投与量

近年一般的に使用されている治療法は、アベルメクチンの経口、非経口、局所、または局所局所（獣医用ノミ忌避剤の「点滴」など）投与に基づいています。アベルメクチンは、300μg/kg以下の用量で、家畜の広範囲の線虫および節足動物寄生虫に対して活性を示します（特に明記しない限り、ヒトから馬、ペットまで、種間の一般的な標準はイベルメクチン200μg/kgです）。[要出典]マクロライド系抗生物質やポリエン系抗生物質とは異なり、アベルメクチンには顕著な抗菌活性や抗真菌活性はありません。[7]

作用機序

アベルメクチンは、主に前口動物に特異的なグルタミン酸依存性塩素イオンチャネルにおけるグルタミン酸の作用を増強することにより、無脊椎動物の神経細胞および筋細胞における電気活動の伝達を阻害します[8] 。γ-アミノ酪酸受容体 への作用は軽微です[9] [10] [11] 。これにより細胞への塩素イオンの流入が引き起こされ、無脊椎動物の神経筋系の過分極とそれに続く麻痺を引き起こします。哺乳類は前口動物に特異的なグルタミン酸依存性塩素イオンチャネル を持たないため、同程度の用量では毒性はありません [12] 。 [疑わしい–議論が必要] [8]ミルベマイシンとともに、アベルメクチンはIRACグループ6に属します[13]。

毒性と副作用

Resistance to avermectins has been reported, which suggests moderation in use. [14] Resistance in Caenorhabditis elegans has been observed by the most obvious route – variation of the glutamate-gated chloride channel . [15] [16] Research on ivermectin , piperazine , and dichlorvos in combinations also shows potential for toxicity. [17] Avermectin has been reported to block LPS-induced secretion of tumor necrosis factor , nitric oxide , prostaglandin E2, and increase of intracellular concentration of Ca 2+ . [18] Adverse effects are usually transient; severe effects are rare and probably occur only with substantial overdose, but include coma , hypotension , and respiratory failure , which can lead to death. No specific therapy exists, but symptomatic management usually leads to a favorable prognosis. [19] [20]

アベルメクチンの生合成

アベルメクチンの概略合成図

S. avermitilis由来のアベルメクチン生合成遺伝子クラスターの配列が解読されている。[21]アベルメクチン生合成遺伝子クラスターは、アベルメクチン生産の4つの段階、すなわち1)ポリケチド合成酵素によるアベルメクチンアグリコンの生成、2) アグリコンの修飾、3) 修飾糖の合成、および4) 修飾アベルメクチンアグリコンのグリコシル化を担う酵素をコードしている。この遺伝子クラスターは、構造上わずかな違いを持つ8種類のアベルメクチンを生産することができる。[1]

アベルメクチンポリケチド合成酵素の構成

アベルメクチンの初期アグリコンは、4つのタンパク質（AVES 1、AVES 2、AVES 3、AVES 4）のポリケチド合成酵素活性によって合成されます。この酵素複合体の活性は、I型ポリケチド合成酵素に類似しています。 [1] 2-メチルブチリルCoAまたはイソブチリルCoAのいずれかが開始単位として使用でき、7つの酢酸単位と5つのプロピオン酸単位によって延長され、それぞれアベルメクチン「a」シリーズまたは「b」シリーズが生成されます。[1]その後、初期アグリコンは、分子内環状エステルの形成によってAVES 4のチオエステラーゼドメインから放出されます。[1]

アベルメクチンの初期アグリコンは、アベルメクチン生合成遺伝子クラスター内の他の酵素によってさらに修飾されます。AveEはシトクロムP450モノオキシゲナーゼ活性を持ち、C6とC8の間のフラン環形成を促進します。[1] AveFはNAD(P)H依存性ケトレダクターゼ活性を持ち、C5ケト基をヒドロキシル基に還元します。[1] AveCはモジュール2の脱水酵素活性（C22-C23に作用）に影響を与えますが、そのメカニズムは明らかではありません。[21] [1] AveDはSAM依存性C5 O-メチルトランスフェラーゼ活性を持ちます。[1] AveCまたはAveDがアグリコンに作用するかどうかによって、結果として得られるアベルメクチンアグリコンが、それぞれシリーズ「A」または「B」のアベルメクチン、およびシリーズ1または2のアベルメクチンを生成するかどうかが決まります（合成模式図表を参照）。[1]

9つのオープンリーディングフレーム（orf1とaveBI-BVIII）はaveA4の下流にあり、グリコシル化と糖合成に関与することが知られています。[1] AveBII-BVIIIはdTDP-L-オレアンドロースの合成を担い、AveBIはdTDP-糖によるアベルメクチンアグリコンのグリコシル化を担います。[1] orf1の配列は、その産物が還元酵素活性を持つことを示唆していますが、この機能はアベルメクチンの合成には必要ではないようです。[1]

その他の用途

アバメクチンは、市販のアリ用ベイトトラップの有効成分です。アベルメクチンから調製されたイベルメクチンは、ヒトにおいて多岐にわたる用途があります。日本学士院のために共同研究者の大村智氏とアンディ・クランプ氏が執筆した論文（イベルメクチン：日本発の「奇跡の薬」：ヒトへの使用の観点）によると、イベルメクチンは世界中で何十億もの人々の生活を改善しており、それは抗寄生虫薬としての使用だけに限ったことではありません。[22]

参照

参考文献

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  2. ^ 大村智・塩見一郎 (2007). 「微生物産物の発見、化学、そしてケミカルバイオロジー」.純粋応用化学. 79 (4): 581– 591. doi : 10.1351/pac200779040581 .
  3. ^ イェシュケ, ピーター; ヴィッチェル, マティアス; クレーマー, ヴォルフガング; シルマー, ウルリッヒ (2019年1月25日). 「33.6 グルタミン酸依存性塩素チャネルアロステリックモジュレーター：アベルメクチンとミルベマイシン」. 現代作物保護化合物（第3版）. Wiley-VCH. pp.  1478– 1500. ISBN 9783527699261。
  4. ^ 「2015年ノーベル生理学・医学賞」ノーベル賞. 2020年12月3日. 2020年12月3日閲覧
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