アズブジン
アズブジン
臨床データ
商品名捷倍安, 双新艾克
その他の名称2′-デオキシ-2′-β-フルオロ-4′-アジドシチジン（FNC）、RO-0622
法的地位
法的地位
  • 米国：治験薬
  • CN: 条件付き使用処方箋
薬物動態データ
生物学的利用能83%（ラット、イヌ）[ 1 ]
代謝肝臓（CYP3A）[ 2 ]
消失半減期4時間（犬）[ 1 ]
識別名
  • 4-アミノ-1-[(2R , 3S , 4R , 5R ) -5-アジド-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)オキソラン-2-イル]ピリミジン-2-オン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
UNII
ChEMBL
化学および物理データ
化学式C 9 H 11 F N 6 O 4
モル質量286.223  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • C1=CN(C(=O)N=C1N)[C@H]2[C@H]([C@@H]([C@](O2)(CO)N=[N+]=[N-])O)F
  • InChI=1S/C9H11FN6O4/c10-5-6(18)9(3-17,14-15-12)20-7(5)16-2-1-4(11)13-8(16)19/h1-2,5-7,17-18H,3H2,(H2,11,13,19)/t5-,6-,7+,9+/m0/s1
  • キー：KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N

アズブジンは逆転写酵素阻害剤として作用する抗ウイルス薬です。[ 3 ] C型肝炎の治療薬として発見され[ 4 ] 、その後、エイズやCOVID-19などの他のウイルス性疾患に対する使用についても研究され、[ 2 ] [ 5 ]中国では条件付き承認を得ました。[ 6 ] [ 7 ]

アズブジンは2007年に初めて発見されました。[ 8 ] 2022年11月現在、COVID-19の治療費は7日間あたり350中国元です。 [ 9 ]

医療用途

2021年7月、アズブジンは中国で条件付きで承認されました。適応症は「ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との併用による、HIV-1の高ウイルス量症例の治療」です。承認文書では、アズブジンを逆転写酵素阻害剤とVif阻害剤の二重阻害剤と説明しています。[ 10 ]

2022年7月、アズブジンはCOVID-19の成人に対する緊急条件付き承認を取得しました。[ 11 ]アズブジンは、 SARS-CoV-2ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）酵素を阻害することで効果を発揮すると考えられています。[ 12 ] [ 13 ]

副作用

製造業者によると、HIV患者を対象としたアズブジンとドラビリンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の併用による第II相試験では、ラミブジンとこれらの2剤の併用と同様の副作用プロファイルが認められましたが、より軽度でした。非常に一般的な（10%を超える）副作用には、めまい、肝酵素の上昇、嘔吐、アルカリホスファターゼの上昇などがあります。一般的な（1%を超える）副作用には、吐き気、血中脂質の上昇、発熱、不眠、倦怠感、下痢などがあります。詳細な数値は、Genuineのスライドと薬剤添付文書に記載されています。[ 14 ] [ 15 ]中国語の添付文書の冒頭には、枠で囲まれた警告があり、「好中球数の減少、総ビリルビンの増加、グルタチオンアミノトランスフェラーゼの増加、血糖値の上昇」のリスクについて説明しています。[ 15 ]

COVID-19患者を対象にアズブジン単独投与に関する小規模（n=10）オープンラベルパイロットスタディを実施したところ、有害事象は報告されなかった。[ 16 ]

非ヒトモデル

アズブジンは、試験管内エイムス試験、CHL試験、および試験管内マウス小核試験において変異原性を示すことが確認されています。 [ 17 ]

アズブジンはラットおよびウサギの生殖器系に毒性を示す。生殖に関する最小無毒性量（NOAEL）は、雄で5.0 mg/kg/日、雌で0.5 mg/kg/日である。アズブジンはラットの母乳中に排泄され、仔ラットに対するNOAELは1.5 mg/kg/日である。[ 17 ]

アズブジンは、モデル動物において主に免疫系、骨髄、消化器系に毒性を示す。慢性無毒性量は、ラットで0.5 mg/kg/日（3ヶ月齢）、ラットで0.3 mg/kg/日（26週齢）、ビーグル犬で0.1 mg/kg/日（1ヶ月齢および39週齢）である。[ 17 ]比較として、HIV治療におけるヒトの慢性投与量は、基準用量である3 mgと中国人の平均体重59.5 kg（2014年）を 基準として、0.05 mg/kg/日である。

歴史

アズブジンは、鄭州大学の張俊彪が出願した特許で初めて文献に登場しました。[ 8 ]現在の名前が付けられたのは、2009年にロシュの研究者が独立してC型肝炎RNAポリメラーゼ阻害剤として試験管内で発見した時です。[ 4 ]その後数年間、中国の科学者たちは、いくつかの標的、特にHBV（ヒトとアヒル）とHTLV-1（逆転写酵素を持つ2つのウイルス）を対象に試験管内でアズブジンをテストしました。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

これは2011年にチャングループによる試験管内試験で肯定的な結果が得られたことで初めてHIV治療薬として提案された。 [ 21 ] 2014年にはラットでの経口薬物動態が解明された。[ 1 ]ジェニュインバイオテックは2019年3月に第2相試験（NCT04109183）を終了した。2020年8月、チャングループはこの物質が試験管内でvifを阻害することを発見した。[ 22 ]同月、中国の医薬品規制当局（NMPA）は承認プロセスを迅速化することを決定し、これをファーストインクラスの医薬品と位置付けた。[ 14 ] 2021年7月、NMPAはHIV-1に対して条件付き承認を与えた。[ 7 ]同年10月に発表された中国医師会と中国CDCによる2021年HIV治療勧告に含まれていた。[ 14 ]不思議なことに、2022年12月現在、この研究の完全な試験結果は、実験設計の詳細を記したどのジャーナルにも公開されていません。[ 23 ]結果の一部は、薬物モノグラフと、 NHSAのウェブサイトで入手可能なGenuineがNHSAのために作成した2022年のスライドデッキに掲載されています。 [ 14 ]

アズブジンは2020年頃に試験管内試験で一部のコロナウイルスを阻害することが発見され、COVID-19での使用に関心が寄せられました。軽症および中等症の症例を対象としたオープンラベルのパイロットスタディが2020年に実施され、軽度の肯定的な結果が得られました。 [ 16 ]第3相試験は2022年に中国で実施されました。2022年7月、中国の医薬品規制当局は、国内での第3相試験に続いて、COVID-19の治療に使用することを条件付きで承認しました。[ 6 ]当初、この試験の詳細な説明はどの学術誌にも掲載されていませんでしたが、国営メディアは開発者からの数字を引用しました。「FNC群では7日間で40%の臨床的改善が見られ、対照群では11%でした。」[ 7 ]この「改善」がどのように定義されているかは不明です。

4つの第III相臨床試験で、軽症から中等症のCOVID-19成人患者におけるアズブジンの有効性と安全性が検討されました。その結果、アズブジンは標準治療よりも検出可能なレベルのウイルス（ウイルス量）の消失までの時間を短縮し、症状の改善を早める可能性があることが示されました。試験では、副作用が少なく安全であると報告されました。しかし、症状の改善と重症化予防に関して、一部の研究では一貫性のない結果が得られました。さらに、これらの試験では、他の主要なCOVID-19薬物試験よりも参加者数が少ない傾向がありました。[ 12 ] [ 13 ]

社会と文化

ジェニュイン社はこの薬について2つの異なる商標を所有しています。HIV用には双新艾克（文字通り「二重の新しいエイズ阻害剤」）[ 14 ]、COVID用には捷倍安（文字通り「速くて非常に安全」）[ 7 ]です。ジェネリック医薬品はありません

ジェニウン社は、この薬に関連する特許を1件保有している。これは、鄭州大学から購入した2'-フッ素-4'-置換ヌクレオチドの全クラスに関する2007年のオリジナル特許である。[ 8 ]この薬の合成に関する他の2つの中国特許がGoogle Patentsで見つかるが、所有者はジェニウン社とは関係がないようだ。[ 24 ]ロシュ社は、より広範な4'-置換ヌクレオチドクラスに関する2002年の特許CNA028118480A（CN1516590A）を保有していた。この特許は、新たな特許権者であるリボサイエンス社が特許料の支払いを停止したため、2019年に失効した。[ 25 ]

参考文献

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さらに詳しい情報

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