BNIP3
Protein-coding gene in the species Homo sapiens
BNIP3
利用可能な構造
PDBオーソログ検索：PDBe RCSB
識別子
別名BNIP3、NIP3、BCL2/アデノウイルスE1B 19kDa相互作用タンパク質3、BCL2相互作用タンパク質3、HABON
外部IDOMIM : 603293; MGI : 109326; HomoloGene : 2990; GeneCards : BNIP3; OMA :BNIP3 - オーソログ
オーソログ
種ヒトマウス
Entrez

664

12176

Ensembl

ENSG00000176171

ENSMUSG00000078566

UniProt

Q12983

O55003

RefSeq (mRNA)

NM_004052

NM_009760

RefSeq (タンパク質)

NP_004043

NP_033890

場所（UCSC）10番染色体：131.97～131.98 Mb7番染色体：138.49～138.51 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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BCL2/アデノウイルスE1B 19 kDaタンパク質相互作用タンパク質3は、ヒトに見られるタンパク質で、 BNIP3 遺伝子によってコードされています。[5]

BNIP3はアポトーシス誘導性 Bcl-2タンパク質ファミリーのメンバーです。細胞死を誘導すると同時に、細胞の生存を補助することができます。多くのBcl-2ファミリータンパク質と同様に、BNIP3はミトコンドリア外膜内でホモオリゴマーおよびヘテロオリゴマーを形成することで、ミトコンドリア外膜の透過性状態を調節します。[6]発現亢進は、ミトコンドリア電位の低下、活性酸素種の増加、ミトコンドリアの膨化と分裂、そしてオートファジーによるミトコンドリアのターンオーバーの増加をもたらします。[7] Bcl-2ファミリーメンバーとの配列類似性は検出されませんでした。ヒトや他の動物（ショウジョウバエ、線虫）、そして下等真核生物（細胞性粘菌、トリパノソーマ、クリプトスポリジウム、ゾウリムシ）は、ウイルスや細胞の抗アポトーシスタンパク質と相互作用することでアポトーシスを誘導するヒトNIP3Lを含む、いくつかのBNIP3パラログをコードしています。

構造

膜の中央に水素結合に富むHis-Ser結合点を持つ右巻きの平行ヘリックス-ヘリックス構造、水が結合点に容易にアクセスできること、そして膜を横切る連続した親水性トラックは、このドメインが膜を介したイオン伝導経路を提供できることを示唆しています。BNIP3膜貫通ドメインを人工脂質二重層に組み込むと、pH依存的に伝導率が増加しました。BNIP3によって誘導される壊死様細胞死は、この活性に関連している可能性があります。[8]

機能

BNIP3は、ウイルス誘発性細胞死の防御に関与するE1B 19 kDaタンパク質、およびアポトーシス保護因子でもあるBCL2のE1B 19 kDa類似配列と相互作用します。この遺伝子は、アポトーシス促進機能に関連するBH3ドメインと膜貫通ドメインを含んでいます。この遺伝子によってコードされる二量体ミトコンドリアタンパク質は、BCL2の存在下でもアポトーシスを誘導することが知られています。[9] qPCRによって測定されたBcl-2ファミリーの他のメンバーに沿ったBNIP3発現の変化は、悪性形質転換の重要な特徴を捉えており、癌の重要な特徴である細胞死に対する抵抗性のマーカーとして定義されています。[10]

輸送反応

BNIP3によって触媒される反応は次のとおりです。

小分子（出力）⇌ 小分子（入力）

オートファジー

オートファジーは細胞内容物のリサイクルと細胞寿命の延長に重要である。Hannaらは、BNIP3とLC3が相互作用して小胞体とミトコンドリアを除去することを示した。[11]不活性状態のBNIP3がミトコンドリア膜上で活性化されると、ホモ二量体を形成し、LC3はBNIP3上のLC3相互作用領域（LIR）モチーフに結合してオートファゴソームの形成を促進する。[11] [12]興味深いことに、BNIP3とLC3の相互作用を阻害すると、オートファジーは減少するものの、完全に消失するわけではないことが研究者らによって発見された。これは、BNIP3がミトコンドリアと小胞体上でオートファジーを促進する唯一の受容体ではないことを示唆している。[11]

オートファジーとBNIP3の関係は、多くの研究で広く支持されています。セラミドおよび三酸化ヒ素処理した悪性神経膠腫細胞では、BNIP3の発現増加がミトコンドリアの脱分極とオートファジーを引き起こしました。[13] [14]

オートファジーによる細胞死

BNIP3の発現増加は、複数の細胞株においてさまざまな方法で細胞死を誘導することが示されています。BNIP3は、一部の細胞においてシトクロムcとカスパーゼの活性化を介して古典的なアポトーシスを誘導しますが、他の細胞では、APAF-1、カスパーゼ-1、またはカスパーゼ3が存在せず、シトクロムcの放出もない状態で、細胞はオートファジーによる細胞死を起こします。[7] [15]

しかし、細胞死が過剰なオートファジー自体によるものなのか、それとも別のメカニズムによるものなのかは依然として不明です。過剰なオートファジーによる細胞死は実験的にのみ示されており、哺乳類のin vivoモデルでは示されていません。KroemerとLevineは、細胞死は通常、オートファジー自体ではなくオートファジーとともに起こるため、この名称は誤りであると考えています。[16]

NK細胞の記憶形成

自然免疫系が記憶特性を示すことは一般的に知られていませんが、新たな研究によってその逆が証明されています。2017年、O'Sullivanらは、BNIP3とBNIP3LがNK細胞の記憶形成を促進する上で重要な役割を果たすことを発見しました。[17]ウイルス感染後、NK細胞におけるBNIP3の発現はNK細胞の増殖に伴い低下しますが、14日目までに基礎量に戻り、収縮期を経ます。[17] BNIP3ノックアウトマウスを用いることで、生存NK細胞の有意な減少が見られ、NK細胞がNK記憶細胞の生存維持に重要であることが示唆されました。[17]さらに、ミトコンドリアの量と質を追跡することで、BNIP3は膜電位の低い機能不全のミトコンドリアを除去し、活性酸素の蓄積を減らして細胞生存を促進するために必要であることを発見しました。[17] BNIP3Lも検査され、細胞生存において非冗長的な役割を果たすことがわかりました。[17]

ミトコンドリア膜における活動

統合

細胞内pHの低下、細胞質カルシウム濃度の上昇、その他の毒性刺激など、様々な刺激がBNIP3のミトコンドリア外膜（OMM）への組み込みを誘導する可能性があります。[18]組み込まれると、BNIP3のN末端は細胞質内に残りますが、C末端の膜貫通ドメイン（TMD）を介してOMMに固定されたままになります。[19] TMDは、BNIP3をミトコンドリアに誘導し、ホモ二量体化、およびアポトーシス促進機能を果たすために不可欠です。[20] [21] [22] TMDが欠失すると、オートファジーを誘導できなくなります。[11] OMMに組み込まれると、BNIP3は活性化されるまで不活性な単量体として存在します。

活性化

活性化されると、BNIP3はBCL2およびBCL-XLとヘテロ二量体を形成し、自身に結合することができます。[15]様々な条件が活性化とアップレギュレーションを誘導することが示されています。低酸素は、HeLa細胞、ヒト骨格筋細胞、および成体ラット心筋細胞において、HIF1依存性経路を介してp53非依存性にBNIP3の転写アップレギュレーションを誘導することが示されています。[23]

HEK 293細胞におけるBNIP3リン酸化模倣物を用いて、研究者らは、BNIP3のC末端のリン酸化が、ミトコンドリアの損傷を防ぎ、細胞死を誘導することなくかなりの量のオートファジーを起こさせることで細胞生存を促進するために必要であることを発見しました。[7] cAMPおよびcGMPレベル、カルシウムの利用可能性、IGFおよびEGFなどの成長因子などの因子は、このキナーゼ活性に影響を与える可能性があります。[7]

相互作用

BNIP3はCD47 [24] 、BCL2様1 [20]、およびBcl-2 [5] [20]と相互作用することが示されています。

参考文献

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