先天性ミオトニー

Genetic disorder causing muscles to delay relaxing after contraction
Medical condition
先天性ミオトニー
その他の名前先天性ミオトニー、トムセン症候群、ベッカー症候群
専門神経学 
症状筋肉の弛緩遅延、転倒、嚥下困難
通常の発症子供時代
種類常染色体優性（トムセン病）、常染色体劣性（ベッカー病）
原因遺伝性、CLCN1変異
診断方法臨床遺伝子検査
鑑別診断筋強直性ジストロフィー、先天性パラミオトニア
処理理学療法、薬物療法
薬キニーネ、フェニトイン、カルバマゼピン、メキシレチン
頻度10,000人に1人（フィンランド） - 100,000人に1人（世界）

先天性ミオトニーは、骨格筋（運動に用いられる筋肉）を侵す先天性神経筋チャネル病である。遺伝性疾患である。この疾患の特徴は、開始した収縮が終結しない状態であり、しばしば筋肉の弛緩遅延（ミオトニー）および固縮と呼ばれる。 [1]症状には、随意収縮後の筋肉の弛緩遅延（ミオトニー）などがあり、硬直、肥大（拡大）、疾患の一部（特定の遺伝子変異による）における一時的な筋力低下、重度の咬筋痙攣、およびこむら返りが含まれることもある。この疾患は、突然の刺激を受けたときに失神ヤギに見られる同名の「失神」の原因となるため、失神ヤギ症候群と呼ばれることもある。注目すべきことに、先天性ミオトニーは、全身麻酔中の悪性高熱（MH）リスク増加と関連している。

症状と徴候

劣性変異では脚の筋肉に最も多く見られ、優性変異では手、顔面、まぶたに多く見られる持続的な筋収縮[2]は、しばしば活動不足によって増強され、また、一部の形態では「ウォームアップ効果」として知られる反復運動によって緩和されます。この効果は、休息によって急速に消失することが多いです。先天性ミオトニーの患者の中には、急な動きやバランスを崩した後に体を安定させることができないために転倒しやすい人もいます。転倒中、先天性ミオトニーの患者は部分的または完全な硬直麻痺を経験することがありますが、転倒が終わればすぐに治まります。しかし、冷水に落ちると、水中に沈んでいる間は動けなくなることがあります。ミオトニー性ヤギと同様に、子供は衝動性のため、大人よりも転倒しやすい傾向があります。[要出典]

先天性ミオトニーには、症状の重症度と遺伝形式によって2つの主要な病型が区別されます。ベッカー病は通常、トムセン病よりも小児期に発症が遅く、より重度のミオトニー、筋硬直、一過性の筋力低下を引き起こします。[3]ミオトニー自体は通常、疼痛を伴いませんが、痙攣や筋肉痛を呈することがあります。[3]ベッカー病患者は、安静後の運動によって、特に腕や手に一時的な筋力低下を経験することがよくあります。また、時間の経過とともに軽度で永続的な筋力低下を呈することもあります。[4]この筋力低下はトムセン病患者には認められません。しかしながら、近年、先天性ミオトニーを引き起こす個々の変異がより多く特定されるにつれ、これらの限定的な疾患分類はあまり使用されなくなっています。[要出典]

子供の初期症状には以下のものがある：[要出典]

  • 嚥下困難
  • 吐き気
  • 繰り返すことで改善される硬い動き
  • 頻繁に転倒する
  • 激しい収縮や泣き声の後にまぶたを開けるのが困難になる（フォン・グレーフェ徴候）[5]

起こりうる合併症としては以下が挙げられる：[要出典]

  • 誤嚥性肺炎（嚥下困難が原因）
  • 乳児の頻繁な窒息または嘔吐（嚥下困難によっても引き起こされる）
  • 腹筋の筋力低下
  • 慢性的な関節の問題
  • 転倒による怪我

表現型の多様性

トムセンミオトニアとベッカーミオトニアは、いずれも表現型の多様性に富んでいます。症状の重症度は個人差が大きく、また生涯を通じて大きく異なります。これは、現在130種類以上の変異が知られており、それぞれに特徴的な症状を示すことから、先天性ミオトニアがイオンチャネル疾患であること、そしてイオンチャネルが内的および外的環境因子に敏感であることなどが一因と考えられます。妊娠[6]と利尿薬の使用[7]はミオトニアを悪化させることが示されており、これらの病態はいずれもマグネシウムやカルシウムなどの二価陽イオンの喪失に関連しています[8]。さらに、ラットの単離筋肉に化学的に誘発されたミオトニアにおいて、細胞外培地中のマグネシウムとカルシウムの含有量を増加させることでミオトニアを軽減できることも示されています[9]。これはヒトの単離筋肉においても実証されています[10] 。

アドレナリン/エピネフリンは、ミオトニーを患うほとんどの人においてミオトニーを悪化させることがよく知られており、先天性ミオトニーの人は、アドレナリンが放出される特にストレスの多い状況において、運動障害が突然増加することがあります。[要出典]

この障害の目に見えない性質、先天性ミオトニーの患者はしばしば非常に健康で健常に見えるという事実、一般の人々や医学界、そして多くの場合患者自身によるこの障害に関する一般的な知識の欠如、そして症状に矛盾が生じる可能性があることから、先天性ミオトニーの患者の多くは、障害の影響により、ある時期からある程度の社会的迫害を経験しています。[要出典]

ウォームアップ現象

この現象は1876年にトムセンによって病気とともに記述されましたが、その病因は不明のままです。[要出典]

先天性ミオトニーは、患者から、次のような症状が現れることがあると報告されています (これは私自身の経験によるものです)。座っている状態から階段を上ろうとすると、3 段目か 4 段目で脚の筋肉が著しく硬直し始め、ほとんど完全に止まるまで速度を落とさなければなりません。しかし、筋肉がほぐれると、数段後には再び通常の速度で階段を上ることができるようになります。この人が何らかのスポーツをしている場合は、十分なウォーミングアップが必須です。そうでないと、短距離走やバスケットボールの試合など、筋肉を素早く集中的に使用する必要がある場合は、筋肉が固まってしまい、速度が落ちたり、ほとんど完全に止まったりします。しかし、筋肉が温まると、再び正常に機能できるようになります。これはさまざまな筋肉で起こり得ますが、舌などの筋肉でも起こります。例えば、しばらく話していなかった人がその後話したくなった場合、最初は舌が固くなって言葉が少し不明瞭になることがあります。しかし、数秒間話そうとすると舌の筋肉がほぐれ、その後は会話の残りの時間は普通に話せるようになります。[要出典]

患者は、筋肉の反復収縮により、収縮のたびにミオトニアが軽減し、同じ筋肉を数回収縮させるとミオトニアがほぼ消失すると報告している。この効果は約5分間持続する。[11]この現象のメカニズムについてはいくつかの仮説が提唱されているが、いずれも決定的に証明されていない。一つの仮説は、ミオトニック活動中に筋細胞の細胞質における細胞内Na +濃度の増加によってNa+/K+-ATPaseが刺激され、 Na +/K+-ATPaseの活性が上昇するというものである。しかし、Na+/K+-ATPase阻害剤であるウアバインを注入して脇の下でNa+ / K+-ATPaseを阻害した患者を対象とした実験では、ウォームアップへの影響は観察されなかった。[12]別の仮説では、筋肉内に残存する数少ない機能的塩素イオンチャネルが、筋活動の増加に伴ってより活発になる可能性があるとされている。[13]

骨格筋に存在するナトリウムチャネルタンパク質4型サブユニットαの不活性化が、ウォームアップ現象に重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。特に、このチャネルの緩やかな不活性化は、ウォームアップと相関する空間的および時間的範囲を有すると考えられており、ウォームアップ現象の有力な原因となる可能性がある。[14]

原因

この疾患は、 ClC-1塩素イオンチャネルをコードする遺伝子（ CLCN1 ）の一部に変異が生じることで引き起こされ、筋線維膜が刺激に対して異常に過剰な反応（過剰興奮）を示すようになる。[要出典]

トムゼンミオトニーと診断された症例が3件報告されており、遺伝子検査の結果、塩素遺伝子ではなく、電位依存性ナトリウムチャネル（SCN4A）のαサブユニットに変異があることが判明しました。[15]塩素チャネル変異と同様に、ナトリウムチャネル変異を持つ患者は非常に多様な表現型を示す可能性があり、診断をより困難にしています。[要出典]

メカニズム

先天性ミオトニーは、ヒトにおいてCLCN1遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされます。この遺伝子は、骨格筋細胞の正常な機能に不可欠なClC-1塩素イオンチャネルを形成するタンパク質CLCN1をコードする遺伝子です。この遺伝子は、馬、ヤギ、イヌのミオトニーにも関連しています。つまり、十分な機能を持つ塩素イオンチャネルが欠乏すると、筋線維膜は過剰興奮性となり、刺激を受けた際に正常な筋線維よりも長時間電気的に活性状態（活動電位の発火）を維持します。その結果、筋の持続的な収縮と遅延した弛緩が生じます。 [要出典]

機能不全のCl -チャネルは筋線維膜に存在し、筋を支配する運動神経には影響を与えません。しかしながら、多くの研究において、筋線維の脱神経が静止時の膜コンダクタンスを変化させることが示されていますが、これが筋のミオトニアに影響を与えるかどうかについては激しい議論があり、実験結果も決定的なものではありません。[16]

骨格筋線維には、表面積と容積の比が大きい大きな横尿細管系が存在します。骨格筋の活動の開始は活動電位の開始と伝播を伴い、これもまた K +の細胞外液および横尿細管系への流出を伴います。多くの活動電位が誘発されると、続いてより多くの K + が細胞から横尿細管系に排出されます。 K + が横尿細管系に蓄積するにつれて、ネルンストの式に従って、K +の平衡電位(E K + ) は通常約 -80 mV で、より脱分極 (脱分極) します。骨格筋線維では、Cl −の平衡電位は約 -80 mV で、安静時のK +の平衡電位と同じです。活動中、Cl −は -80 mV 付近の平衡電位に向かって移動し、カリウムは -80 mV よりも脱分極した平衡電位に向かって移動します。この結果、活動電位が繰り返される間、線維の膜電位はわずかに脱分極します（ゴールドマンの式を参照） 。各活動電位において、Na +コンダクタンスは K +コンダクタンスと比較して短時間しか上昇しないため、K + が膜電位の大部分を決定します（Cl −は安静時に受動的に分布します）。先天性ミオトニーの場合、Cl − が膜を横切って平衡電位に向かって移動できるようにする塩素イオンチャネルに欠陥があるため、K + が膜電位を決定する唯一のイオンとなり、活動電位が繰り返されるたびに横行尿細管系に K + が蓄積するにつれて、線維は脱分極し、膜電位が活動電位閾値に十分近づき、自発的な活動が起こります[17] 自発的な活動電位は数秒間発生することがあり、ミオトニーの特徴である遅延性弛緩を引き起こします。自発的な活動の停止は、ナトリウムチャネルの 不活性化（Na v 1.4）と関連しています。[要出典]

診断

種類

先天性ミオトニーには、常染色体優性遺伝形式と常染色体劣性遺伝形式の2種類がある。常染色体優性遺伝形式の先天性ミオトニー（OMIM #160800）は、自身もこの疾患を患い、医学文献に初めて記載した（1876年）デンマーク系ドイツ人医師アスムス・ジュリアス・トーマス・トムセン（1815-1896）にちなんで、トムセン病とも呼ばれる。[18]常染色体劣性遺伝形式の先天性ミオトニー（OMIM #255700）は、この疾患の劣性遺伝形式を発見したドイツ人教授ペーター・エミール・ベッカーにちなんで、全身性ミオトニー、劣性全身性ミオトニー（RGM）、ベッカー病、ベッカーミオトニーとも呼ばれる。[19]

「臨床的に出生時から明らか」という意味での「先天性」という用語は、トムセン病にのみ適用されます。ベッカー型ミオトニーの臨床的発症は4～6歳まで遅れる場合があるためです。 [2]しかし、どちらの形態の先天性ミオトニーにおいても、この用語の厳密な意味は、臨床的発症は遅れる可能性があるものの、遺伝的には出生時から存在することを意味します。[要出典]

遺伝子検査の登場により、典型的には劣性変異である変異が、一部の個体においては優性変異として発現する可能性があることが最近明らかになった。その理由は不明である。[要出典]

CLCN1遺伝子の複数の変異は、ベッカー病またはトムセン病のいずれかの原因となる可能性があるため、医師は通常、特徴的な徴候と症状に基づいて、この2つの先天性ミオトニーを鑑別します。しかしながら、CLCN1遺伝子の変異によって引き起こされるミオトニーは、ナトリウムチャネルの変異（SCN4A遺伝子の変異）によって引き起こされるミオトニーと臨床的に鑑別できない場合があります。SCN4A遺伝子の変異は、類似した疾患である先天性パラミオトニーを引き起こします。[要出典]

いわゆるフィンランド遺伝病である先天性ミオトニアは、フィンランドおよびフィンランド系住民に多く見られます。フィンランド北部の24家族（46人の患者を含む）を対象としたCLCN1遺伝子の分子生物学的研究では、遺伝形式は優性遺伝（トムセン型）と思われていましたが、実際には劣性遺伝（ベッカー型）であることが示されました。[20]

鑑別診断

ナトリウムチャネルミオトニア（SCN4A）

ジストロフィー

カリウムチャネル疾患（KCNJ2）

その他の障害

処理

先天性ミオトニーの一部の症例では治療が必要ない場合や、薬剤のリスクがベネフィットを上回ると判断される場合もあります。しかしながら、必要に応じて、キニーネ、ラノラジン、プロカインアミド、フレカイニド、フェニトイン、カルバマゼピン、メキシレチンなどの抗てんかん薬で症状を緩和できる場合があります。また、筋機能の改善を目的として、理学療法やその他のリハビリテーションも行われる場合があります。遺伝カウンセリングも利用可能です。[要出典]

疫学

スカンジナビア北部では、先天性ミオトニーの有病率は1:10,000と推定されています。[20]

先天性ミオトニーは世界中で10万人に1人が罹患していると推定されている。[21]

研究

トムセン病という名称は、自身と家族の病状を報告したデンマークの医師ジュリアス・トムセン（1815-1896）に由来する。[22]

ミオトニアは、塩素イオンチャネル遮断薬である9-アントラセンカルボン酸を投与することで、損傷のない単離筋肉標本において達成することができる。[23] [24]また、浴媒体中の細胞外塩素イオン含有量を大幅に低下させるか除去することによっても、損傷のない単離筋肉標本においてミオトニアを達成することができる。[16]

1970年代には、ミオトニアのマウスモデルがいくつか登場しました。特に広く用いられているのは、ADRマウス（「正向反応の発達停止」マウス）です。[25]このモデルは筋ジストロフィーの研究でよく用いられ、機能的な塩素イオンチャネルの欠損によるミオトニアを呈します。[要出典]

参照

参考文献

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  • 国立医学図書館：先天性ミオトニア
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