ベンペド酸

ベンペド酸
臨床データ
商号ネクスレトール、その他
その他の名前ESP-55016、ETC-1002
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa620020
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • 禁忌
投与経路経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
タンパク質結合99.3% [ 3 ]
代謝グルクロン酸抱合
消失半減期21±11時間
排泄尿70%、便30%
識別子
  • 8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.238.679
化学および物理データ
式C 19 H 36 O 5
モル質量344.492  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • CC(C)(CCCCCC(CCCCCC(C)(C)C(=O)O)O)C(=O)O
  • InChI=1S/C19H36O5/c1-18(2,16(21)22)13-9-5-7-11-15(20)12-8-6-10-14-19(3,4)17(23)24/h15,20H,5-14H2,1-4H3,(H,21,22)(H,23,24)
  • キー:HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N

ベンペド酸は、ネクスレトールなどのブランド名で販売されており、高コレステロール血症（高血中コレステロール値）の治療薬です。[ 3 ] [ 4 ]

最も一般的な副作用には、高尿酸血症（血中尿酸値の上昇）、腕や脚の痛み、貧血（赤血球数の減少）などがあります。[ 4 ]

ベンペド酸は肝臓でコレステロールの生成に関与するアデノシン三リン酸クエン酸リアーゼと呼ばれる酵素を阻害します。[ 4 ]

ベンペド酸は、2020年2月に米国で、2020年4月に欧州連合での使用が承認されました。[ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]米国食品医薬品局は 、これをファーストインクラスの医薬品と見なしています。[ 8 ]

医療用途

米国では、ベンペド酸は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の成人、またはLDLコレステロールのさらなる低下を必​​要とするアテローム性動脈硬化性心血管疾患の成人において、食事療法および最も耐容性の高いスタチン療法と組み合わせて高コレステロール血症の治療に適応されています。[ 3 ]

EUでは、ベムペド酸は、原発性高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）または混合性脂質異常症の成人において、スタチンと併用した食事療法の補助として、またはスタチンの最大耐量でLDL-C目標値に到達できない患者におけるスタチンと他の脂質低下療法との併用として適応がある。また、スタチン不耐症の患者、またはスタチンが禁忌の患者においては、単独または他の脂質低下療法との併用として適応がある。[ 9 ]

一次予防に関するエビデンスは限られている。最大規模の試験の二次解析では一次予防における潜在的なベネフィットが示されたが、対象者数が少なく、参加者全員がASCVDの高リスクであった。[ 10 ]

副作用

臨床試験でよくみられた副作用は、筋痙攣（治療群3.6%、プラセボ群2.3% ）、背部痛（3.3%、プラセボ群2.2%）、四肢痛（ 3.0%、プラセボ群1.7%）、痛風（1.5%、プラセボ群0.4%）、下痢などの胃腸障害でした。頻度は低いものの、より深刻な副作用としては、肩回旋筋腱板、上腕二頭筋腱、またはアキレス腱の断裂（0.5%、プラセボ群0.0%）がありました。[ 3 ]

相互作用

ベムペド酸は肝臓のシトクロムP450酵素系と相互作用せず、トランスポータータンパク質SLCO1B1、SLCO1B3 、およびSLC22A7を弱く阻害するのみである（後者は血中尿酸値の上昇、ひいては痛風の副作用を引き起こす可能性がある）。それにもかかわらず、この薬剤はスタチンの血中濃度を上昇させる。この影響はシンバスタチンとプラバスタチンで最も顕著で、AUCは約2倍に増加する。その他の臨床的に関連する相互作用は研究で認められていない。[ 3 ]

薬理学

作用機序

活性代謝物であるベンペドイルCoA。コエンザイムAは青で示されている。

ベンペド酸はプロドラッグであり、肝臓のアシルCoA合成酵素によって補酵素Aとチオエステルへと活性化される。 [ 11 ]活性化物質は、肝臓におけるコレステロール生合成に関与するATPクエン酸リアーゼを阻害する。この酵素はスタチンによって阻害されるHMG-CoA還元酵素の上流に位置する。[ 12 ] [ 13 ]

この物質はAMP活性化プロテインキナーゼも活性化しますが、この効果はヒトには関係ない可能性があります。[ 11 ]

薬物動態学

ESP15228、（また）活性代謝物

ベンペド酸は、経口摂取後 3.5 時間後に血漿中濃度が最高となる。[ 3 ]食物は吸収に影響を与えない。[ 3 ]血流中において、その 99.3% は血漿タンパク質に結合している。[ 3 ]その物質の約 5 分の 1 は、アルドケト還元酵素によって可逆的に代謝物(ESP15228 と呼ばれる) に変換され、補酵素 A-チオエステルの形で薬理学的に活性となる。[ 3 ] ESP15228 の 99.2% は血漿タンパク質に結合している。[ 3 ]ベンペド酸と代謝物は両方とも、カルボン酸基のグルクロン酸抱合によって不活性化される。[ 3 ]

ベンペド酸の生物学的半減期は21±11時間である。[ 3 ]物質の95%以上は代謝物の形で排泄され、約70%が尿中に、30%が便中に排泄される。[ 3 ]

歴史

ベムペド酸の効用と副作用を評価した臨床試験が 2 件ありました。[ 7 ]試験設計は類似していました。[ 7 ]登録された被験者は全員、脂質低下食を摂取し、高コレステロールのためにスタチン（コレステロールを下げるために一般的に使用される薬）の最高用量を服用していました。[ 7 ]両方の試験で、被験者は 52 週間毎日ベムペド酸またはプラセボの錠剤をランダムに割り当てられました。[ 7 ]被験者も医療提供者もどちらの治療が行われているかを知りませんでした。[ 7 ]試験では、ベースラインから 12 週までのLDL コレステロール（LDL-C）血中濃度の変化率を測定し、ベムペド酸とプラセボを比較しました。[ 7 ]ある臨床試験では、ベムペド酸はプラセボと比較してLDL-Cを約20 mg/dl低下させ、副作用の頻度はプラセボと同程度であったが、薬物投与を受けた被験者のうち、副作用のために試験から脱落した割合は高かった（プラセボでは11％対7％）。[ 12 ]あるランダム化比較試験では、スタチンによる治療に耐えられなかった患者がベムペド酸による治療を受けた後、主要な心血管イベントの有害事象のリスクが減少した。[ 14 ]

2020年1月、欧州連合（EU）の医薬品委員会は、ベムペド酸を単独薬（商品名：ニレムド）[ 15 ]およびエゼチミブとの固定用量配合薬（商品名：ヌステンディ）として販売承認することを勧告した。[ 16 ]ベムペド酸は2020年4月に欧州連合での使用が承認され、[ 4 ]ベムペド酸/エゼチミブの配合剤は2020年3月に承認された。[ 17 ] [ 18 ]

2020年2月、ベムペド酸は米国で単独薬（商品名ネクスレトール）[ 6 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]およびエゼチミブ（商品名ネクスリゼット）との固定用量配合剤としての使用が承認されました。[ 22 ]米国食品医薬品局（FDA）は、エスペリオン・セラピューティクス社にネクスレトールの承認を与えました。[ 3 ] [ 6 ]

FDAは、高LDLコレステロールおよび既知のアテローム性動脈硬化性心血管疾患またはHeFHを有する3009人の被験者を対象とした2つの臨床試験（試験1/NCT02666664および試験2/NCT02991118）の証拠に基づいてベムペド酸を承認した。[ 7 ]試験は米国、カナダ、ヨーロッパで実施された。[ 7 ]

参照

参考文献

  1. ^ 「Nilemdo製品情報」カナダ保健省、2025年11月14日。 2026年1月2日閲覧。
  2. ^ 「ニレムド180mgフィルムコーティング錠 - 製品特性概要（SmPC）」 . (emc) . 2020年9月4日. 2021年1月17日閲覧。
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o「ネクスレトール-ベンペド酸フィルムコーティング錠」 DailyMed .米国国立医学図書館. 2020年3月10日. 2020年3月19日閲覧。
  4. ^ a b c d e f g "ナイルムド EPAR"。欧州医薬品庁(EMA)。 2020 年 1 月 29 日。2020 年4 月 24 日に取得。テキストは、欧州医薬品庁の著作権が付与されているこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  5. ^ 「Nilemdo製品情報」。医薬品連合登録簿。2023年3月3日閲覧。
  6. ^ a b c「医薬品承認パッケージ：ネクスレトール」米国食品医薬品局（FDA） 2020年3月24日。 2021年1月17日閲覧。
  7. ^ a b c d e f g h i「Drug Trials Snapshots: Nexletol」 .米国食品医薬品局. 2020年2月21日. 2020年8月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年3月27日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  8. ^ 「2020年の新薬療法承認」米国食品医薬品局（FDA） 2020年12月31日。 2021年1月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年1月17日閲覧。
  9. ^ Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJ, et al. (2023年4月). 「スタチン不耐症患者におけるベンペド酸と心血管アウトカム」. The New England Journal of Medicine . 388 (15): 1353– 1364. doi : 10.1056/NEJMoa2215024 . hdl : 10044/1/103990 . PMID: 36876740. S2CID : 257362065 .  
  10. ^ジャム。 2023;330(2): 131e140。 https://doi.org/10.1001/jama.2023.9696
  11. ^ a b Bilen O, Ballantyne CM (2016年10月). 「ベンペド酸（ETC-1002）：ATPクエン酸リアーゼの治験阻害剤」 . Current Atherosclerosis Reports . 18 (10): 61. doi : 10.1007/ s11883-016-0611-4 . PMC 5035316. PMID 27663902 .  
  12. ^ a b Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. (CLEAR Harmony試験) (2019年3月). 「LDLコレステロールを低下させるベンペド酸の安全性と有効性」 . The New England Journal of Medicine . 380 (11): 1022– 1032. doi : 10.1056/NEJMoa1803917 . hdl : 10044/1/68213 . PMID 30865796 . 
  13. ^ 「ベンペド酸」。Esperion Therapeutics。2019年6月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年3月15日閲覧。
  14. ^ Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJ, et al. (2023年4月). 「スタチン不耐症患者におけるベンペド酸と心血管アウトカム」. The New England Journal of Medicine . 388 (15): 1353– 1364. doi : 10.1056/NEJMoa2215024 . hdl : 10044/1/103990 . PMID: 36876740. S2CID : 257362065 .  
  15. ^ 「Nilemdo: ECの決定待ち」欧州医薬品庁(EMA) 2020年1月30日. 2020年1月31日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年2月21日閲覧。
  16. ^ 「Nustendi：ECの決定待ち」欧州医薬品庁（EMA） 2020年1月30日オリジナルより2020年1月31日時点のアーカイブ。 2020年2月21日閲覧。
  17. ^ 「Nustendi EPAR」欧州医薬品庁（EMA） 2020年1月29日. 2021年1月17日閲覧。
  18. ^ 「Nustendi製品情報」。医薬品連合登録簿。2023年3月3日閲覧。
  19. ^ 「エスペリオン社、1日1回経口投与の非スタチン系LDLコレステロール低下薬、ネクスレトール（ベンペド酸）錠のFDA承認を発表」。エスペリオン・セラピューティクス社（プレスリリース）。2020年2月21日。 2020年2月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年2月21日閲覧。
  20. ^ 「FDA、新たな方法でコレステロールを下げる薬を承認」ニューヨーク・タイムズ、AP通信、2020年2月21日。 2020年2月21日閲覧。
  21. ^ McGinley L (2020年2月21日). 「FDA、高コレステロール治療薬として約20年ぶりの非スタチン系錠剤を承認」ワシントン・ポスト. 2020年2月21日閲覧。
  22. ^ 「薬剤承認パッケージ：NEXLIZET」 .米国食品医薬品局（FDA） . 2020年4月17日. 2021年7月10日閲覧。

さらに読む

  • Saeed A, Ballantyne CM (2018年5月). 「ベンペド酸（ETC-1002）：最新レビュー」. Cardiology Clinics . 36 (2): 257– 264. doi : 10.1016/j.ccl.2017.12.007 . PMID  29609755 .
  • Zagelbaum NK, Yandrapalli S, Nabors C, Frishman WH (2019). 「ベンペド酸（ETC-1002）：ATPクエン酸リアーゼ阻害剤：スタチン抵抗性症例における潜在的ベネフィットを有する画期的薬剤のレビュー」Cardiology in Review . 27 (1): 49– 56. doi : 10.1097/CRD.0000000000000218 . PMID  29939848. S2CID  49411718 .
  • ClinicalTrials.govにおける「高脂血症および高心血管リスク患者における ETC-1002 の長期安全性および忍容性の評価（CLEAR Harmony）」の臨床試験番号NCT02666664
  • ClinicalTrials.govにおける「高脂血症およびスタチン不耐症患者におけるベンペド酸（ETC-1002）の有効性と安全性の評価（CLEAR Serenity）」の臨床試験番号NCT02988115
  • ClinicalTrials.govにおける「高心血管リスク高脂血症患者におけるベンペド酸（ETC-1002）の長期有効性評価（CLEAR Wisdom）」の臨床試験番号NCT02991118
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