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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | KP201 |
投与経路 | オーラル |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 25 H 25 N O 4 |
| モル質量 | 403.478 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ベンズヒドロコドン（INN 、ベンゾエート-ヒドロコドンの略）は、モルフィナン系のオピオイドプロ ドラッグです。その化学構造はヒドロコドンと安息香酸が結合したものです。ベンズヒドロコドン自体は不活性ですが、分子中のベンゾエート部分が分解されるとヒドロコドンのプロドラッグとして作用します。 [1]
これは娯楽目的で使用される可能性が低いオピオイド鎮痛剤として設計されている。[2]
アイオワ州コーラルビルのバイオ医薬品会社ケンファーム社によって開発されたこの薬の社長兼CEOであるトラビス・ミックル氏は、乱用抑止のための分子ベースのアプローチは、多くの製剤ベースのアプローチよりも効果的である可能性があると考えています。[3] [4]
アパダスは承認時に、従来のヒドロコドン-アセトアミノフェンと比較して乱用プロファイルが低いことなど、本剤のあらゆる関連側面を強調した添付文書を受け取りました。添付文書には、従来のヒドロコドン-アセトアミノフェンと比較して乱用プロファイルが低いことを裏付けるいくつかの項目が記載されていました。具体的には、鼻腔内乱用（スノッティング）後の最初の2時間における薬物嗜好性（Drug Liquid）が低いこと、そして試験管内でのベンズヒドロコドンからヒドロコドンへの変換が「困難なプロセス」であることなどです。FDA諮問委員会の文書によると、ベンズヒドロコドンはより乱用されにくい薬物です。[5] [6]
FDA承認
食品医薬品局は、オピオイド鎮痛剤を必要とするほど重篤で、代替治療が不十分な急性疼痛の短期（14日以内）管理に、ベンズヒドロコドンとアセトアミノフェン（アパダス）を承認した。[4]
臨床薬理学
ベンズヒドロコドンはヒドロコドンのプロドラッグです。ヒドロコドンはオピオイド受容体の完全作動薬であり、μオピオイド受容体への親和性が高いです。ヒドロコドンは結合すると、上限のない鎮痛効果を発揮します。鎮痛の正確なメカニズムは不明です。アセトアミノフェンは非オピオイド、非サリチル酸系鎮痛薬です。鎮痛の具体的なメカニズムは解明されていません。[4]
効果
ヒドロコドンは呼吸抑制および縮瞳を引き起こす。ヒドロコドンは平滑筋の緊張を高め、推進性収縮を減少させることで胃腸運動を低下させ、便秘を引き起こす可能性がある。[4]
ヒドロコドンは末梢血管を拡張させ、低血圧や失神を引き起こす可能性があります。血管拡張とヒスタミン放出が相まって、掻痒、発汗、紅潮を引き起こす可能性があります。[4]
ヒドロコドンは、他のオピオイドと同様に、プロラクチン、成長ホルモン（GH）、インスリン、グルカゴンの分泌を刺激します。一方で、ヒドロコドンは副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、コルチゾール、黄体形成ホルモン（LH）の分泌を抑制します。ヒドロコドンの慢性使用はアンドロゲン欠乏症を引き起こし、性欲減退、インポテンス、勃起不全、無月経、不妊症などを引き起こす可能性があります。[4]
ヒドロコドンの使用は免疫系を抑制する可能性がある。[4]
薬物動態学
生物学的同等性試験では、ベンズヒドロコドン/APAPは、7.5mgヒドロコドン/200mgイブプロフェン（ビコプロフェン）や7.5mgヒドロコドン/325mgアセトアミノフェン（ノルコ）などの他の即放性ヒドロコドン配合製品と生物学的同等性があることが示されています。[4]
ベンズヒドロコドンは腸管酵素によってヒドロコドンに代謝されます。ヒドロコドンは、CYP2D6によるO-脱メチル化、CYP3A4によるN-脱メチル化、および6-ケト還元を受けることができます。ヒドロコドンのO-脱メチル化により、強力なオピオイドであるヒドロモルフォンが生成されます。アセトアミノフェンは、肝臓でグルクロン酸抱合、硫酸抱合、または酸化によって代謝されます。CYP450依存性（CYP1A2、CYP2E1、およびCYP3A4）酸化経路により、グルタチオンと抱合する反応性代謝物が生成されます。グルタチオン抱合体は、その後、システイン抱合体およびメルカプツール酸抱合体に代謝されます。[4]
ヒドロコドンは主に尿中に排泄されます。ヒドロコドンの平均半減期は4.5時間です。アセトアミノフェンの代謝物も尿中に排泄されます。アセトアミノフェンの平均半減期は成人で2～3時間です。[4]
枠付き警告
ベンズヒドロコドン/APAP には依存性、乱用、誤用の可能性があり、過剰摂取や死亡につながる可能性があります。重篤で生命を脅かす、または致命的な呼吸抑制が起こる可能性があります。誤って摂取すると、ヒドロコドンの致命的な過剰摂取を引き起こす可能性があります。ヒドロコドンは、妊娠中に摂取すると新生児オピオイド離脱症候群を引き起こす可能性があります。ベンズヒドロコドン/APAP にはアセトアミノフェンが含まれており、高用量（健康な成人で 1 日 4000 mg 以上）で急性肝不全を引き起こす可能性があります。ベンズヒドロコドン/APAP を CYP3A4 阻害剤と併用すると、ヒドロコドンの致命的な過剰摂取を引き起こす可能性があります。ベンズヒドロコドン/APAP をベンゾジアゼピンまたはその他の中枢神経抑制剤と併用すると、鎮静、呼吸抑制、昏睡、または死亡を引き起こす可能性があります。ベンズヒドロコドンはスケジュール II の規制物質です。他のオピオイドと同様に、ベンズヒドロコドンも乱用される可能性があります。ベンズヒドロコドンの慢性使用は、耐性や身体依存の形成につながる可能性があります。ベンズヒドロコドンの急激な中止や急激な減量は離脱症状を引き起こす可能性があります。[4]
有害事象
ベンズヒドロコドン/APAPの安全性は、6つの第1相試験において合計200人の健康な成人を対象に評価されました。被験者はベンズヒドロコドン/APAPを少なくとも1回経口投与されました。これらの試験で最も多く認められた有害事象は、吐き気（21.5%）、傾眠（18.5%）、嘔吐（13.0%）、便秘（12.0%）、掻痒（11.5%）、めまい（7.5%）、頭痛（6.0%）でした。[4]
ベンズヒドロコドン/APAPをセロトニン作動薬と併用すると、セロトニン症候群を引き起こす可能性があります。混合作動薬/拮抗薬および部分作動薬オピオイドは、ベンズヒドロコドン/APAPの鎮痛効果を減弱させたり、離脱症状を引き起こしたりする可能性があります。MAO阻害薬はベンズヒドロコドン/APAPの効果を増強する可能性があります。[4]
禁忌
ベンズヒドロコドン/APAPは、重度の呼吸抑制、モニタリングされていない環境での気管支喘息、既知または疑われる消化管閉塞（麻痺性イレウスを含む）のある患者には禁忌です。また、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、または本剤の他の成分に過敏症の既往歴のある患者にも禁忌です。[4]
特定の集団における使用
ヒドロコドンは、妊娠中に摂取すると新生児オピオイド離脱症候群を引き起こす可能性があります。ラットおよびマウスを用いたアセトアミノフェンの生殖・発達研究では、胎児毒性、妊娠ラットおよび胎児の肝臓および腎臓の壊死、出生児の成長遅延および生殖能力の低下が認められています。ヒドロコドンとアセトアミノフェンは母乳中に存在します。慢性的なオピオイドの使用は不妊症を引き起こす可能性があります。18歳未満の患者における安全性および有効性は確立されていません。65歳以上の患者は、ヒドロコドンに対する感受性が高まっている可能性があります。ベンズヒドロコドン/APAPは主に腎臓から排泄されるため、腎機能障害のある高齢患者は、より多くの副作用を経験する可能性があります。腎機能障害がベンズヒドロコドン/APAPの薬物動態に及ぼす影響は明らかにされていません。肝機能障害がベンズヒドロコドン/APAPの薬物動態に及ぼす影響は明らかにされていない。[4]
用法・用量
ベンズヒドロコドン/APAP速放錠1錠には、ベンズヒドロコドン6.12mg（ベンズヒドロコドン塩酸塩6.67mgに相当）とアセトアミノフェン325mgが含まれています。錠剤は白色のカプセル型で、片面に「KP201」の刻印があります。服用は、痛みの程度に応じて、4～6時間ごとに1～2錠から開始してください。24時間以内に12錠を超えて服用しないでください。ベンズヒドロコドン/APAPとその他のアセトアミノフェン含有製品の合計服用量は、24時間以内にアセトアミノフェン4000mgを超えてはなりません。[4]
参照
参考文献
- ^ KemPharm, Inc. (2013年6月11日). 「KemPharm, Inc.、新規鎮痛薬候補KP201の特許を米国特許商標庁から取得」（プレスリリース）.アイオワ州ノースリバティ：PR Newswire . 2015年2月8日閲覧。
- ^ Lavitt J (2014年6月12日). 「新たな乱用耐性オピオイドに6000万ドルの支援」thefix.com/ . The Fix . 2015年2月8日閲覧。
- ^ "KP201/APAP". kempharm.com/ . 2015年4月20日閲覧。
- ^ abcdefghijklmnop Mustafa AA, Rajan R, Suarez JD, Alzghari SK (2018年6月). 「オピオイド鎮痛剤ベンズヒドロコドン-アセトアミノフェンのレビュー」. Cureus . 10 (6) e2844. doi : 10.7759/cureus.2844 . PMC 6103390. PMID 30140595 .
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- ^ 「APADAZ（ベンズヒドロコドンおよびアセトアミノフェン）錠、経口用、CII」（PDF）。KemPharm , Inc .。米国食品医薬品局。 2020年12月18日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。
- ^ 「2016年会議資料、麻酔薬・鎮痛薬製品諮問委員会」米国食品医薬品局（FDA）2019年11月22日。2019年6月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。
