生化学システム方程式

生化学システム方程式は、生化学反応と輸送プロセスが結合したネットワークの運動モデルを記述するための非線形微分方程式の簡潔な方程式である。 ^{[ 1 ] [ 2 ]}

この方程式は次の形式で表されます。

${\displaystyle {\dfrac {\bf {dx}}{dt}}={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}(p),p)}$

従属変数xの表記法は著者によって様々である。例えば、種を表すsを使用する著者もいる。^{[ 2 ]}ここでx は制御理論で使用される状態空間表記法に合わせるために使用されているが、どちらの表記法も許容される。

${\displaystyle {\bf {N}}}$ は化学量論行列であり、これは化学量論係数の行列である。は種の数と生化学反応の数である。の表記法も可変である。制約ベースモデリングでは、記号は「化学量論」を示すために使用される傾向がある。しかし、生化学の動的モデリング^{[ 3 ]}と感度分析では、は「数」を示すために一般的に使用される傾向がある。化学分野では、化学量論行列に使用される記号は非常に可変であるが、過去には記号SとNが使用されていた。^{[ 4 ] [ 5 ]}${\displaystyle m}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle m}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle {\bf {N}}}$ ${\displaystyle {\bf {N}}}$ ${\displaystyle {\bf {N}}}$

${\displaystyle {\bf {v}}}$ は反応速度のn次元列ベクトルであり、はパラメータのp次元列ベクトルです。 ${\displaystyle p}$

例

生化学ネットワークを考えると、

${\displaystyle X_{o}{\stackrel {v_{1}}{\longrightarrow }}\ x_{1}{\stackrel {v_{2}}{\longrightarrow }}\ x_{2}{\stackrel {v_{3}}{\longrightarrow }}\ x_{3}{\stackrel {v_{4}}{\longrightarrow }}\ X_{1}}$

ここで、およびは、系が開放系であることを保証するために固定された種である。系方程式は次のように表される：^{[ 1 ] [ 6 ]}${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$

${\displaystyle \mathbf {N} ={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}},\ }$ ${\displaystyle \mathbf {v} ={\begin{bmatrix}v_{1}\\v_{2}\\v_{3}\\v_{4}\\\end{bmatrix}}}$

となることによって：

${\displaystyle {\begin{bmatrix}{\dfrac {dx_{1}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{2}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{3}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{4}}{dt}}\\[4pt]\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}}}$ ${\displaystyle {\begin{bmatrix}v_{1}\\v_{2}\\v_{3}\\v_{4}\\\end{bmatrix}}}$

速度ベクトルの要素は、1つ以上の種とパラメータpの関数である速度方程式となります。この例では、これらは次のような単純な質量作用速度則となるかもしれません。ここで、は速度定数パラメータです。選択される特定の法則は、研究対象の特定の系によって異なります。質量作用速度論を仮定すると、上記の式は完全な形で次のように表すことができます。 ${\displaystyle x_{i}}$ ${\displaystyle v_{2}=k_{2}x_{1}}$ ${\displaystyle k_{2}}$

${\displaystyle {\begin{bmatrix}{\dfrac {dx_{1}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{2}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{3}}{dt}}\\[4pt]{\dfrac {dx_{4}}{dt}}\\[4pt]\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}1&-1&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}1&-1&{\phantom {+}}0\\0&{\phantom {+}}0&{\phantom {+}}1&-1\\\end{bmatrix}}}$ ${\displaystyle {\begin{bmatrix}k_{1}X_{o}\\k_{2}x_{1}\\k_{3}x_{2}\\k_{4}x_{3}\\\end{bmatrix}}}$

分析

システム方程式は、パラメータに関する定常状態の周りの方程式の線形応答を見ることによって解析することができます。^{[ 7 ]} 定常状態では、システム方程式はゼロに設定され、次のように表されます。 ${\displaystyle {\bf {p}}}$

${\displaystyle 0={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}({\bf {p}}),{\bf {p}})}$

この方程式を について微分して整理すると次のようになります。 ${\displaystyle {\bf {p}}}$

${\displaystyle {\dfrac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}=-\left({\bf {N}}{\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {x} }}\right)^{-1}{\bf {N}}{\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {p} }}}$

この導出では、化学量論行列がフルランクであることを前提としています。そうでない場合、逆行列は存在しません。

例

例えば、線形連鎖の前のセクションで示した同じ問題を考えてみましょう。行列はスケールされていない弾性行列です。 ${\displaystyle {\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {x} }}}$

${\displaystyle {\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{1}}}&\cdots &{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{m}}}\\\vdots &\ddots &\vdots \\{\dfrac {\partial v_{n}}{\partial x_{1}}}&\cdots &{\dfrac {\partial v_{n}}{\partial x_{m}}}\end{bmatrix}}.}$

この特定の問題では、3つの種（ ）と4つの反応ステップ（ ）が存在するため、弾性行列は行列となります。ただし、行列内のいくつかの要素はゼロになります。例えば、は に影響を与えないため、 はゼロになります。したがって、行列には​​以下の要素が含まれます。 ${\displaystyle m=3}$ ${\displaystyle n=4}$ ${\displaystyle m\times n=3\ {\mbox{by}}\ 4}$ ${\displaystyle \partial v_{1}/\partial x_{3}}$ ${\displaystyle x_{3}}$ ${\displaystyle v_{1}}$

${\displaystyle {\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x_{1}}}&0&0\\{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x_{1}}}&{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x_{2}}}&0\\0&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial x_{2}}}&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial x_{3}}}\\0&0&{\dfrac {\partial v_{4}}{\partial x_{3}}}\\\end{bmatrix}}.}$

パラメータ行列は、考慮するパラメータによって異なります。代謝制御解析において、共通のパラメータセットは酵素活性です。議論のために、反応速度定数を酵素活性パラメータと等しくすることができます。また、各酵素は自身のステップにのみ影響を与え、他のステップには影響を与えないと仮定します。行列は、パラメータに関するスケール化されていない弾性行列です。反応ステップは4つあり、対応するパラメータは4つあるため、行列は4行4列の行列になります。各パラメータは1つの反応にのみ影響を与えるため、行列は対角行列になります。 ${\displaystyle k_{i}}$ ${\displaystyle {\frac {\partial \mathbf {v} }{\partial \mathbf {p} }}}$

${\displaystyle {\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial k_{1}}}&0&0&0\\0&{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial k_{2}}}&0&0\\0&0&{\dfrac {\partial v_{3}}{\partial k_{3}}}&0\\0&0&&{\dfrac {\partial v_{4}}{\partial k_{4}}}\\\end{bmatrix}}.}$

3つの種と4つの反応があるので、結果として得られる行列は3行4列の行列となる。 ${\displaystyle {\frac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}}$

${\displaystyle D={\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})+{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}-{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}}$

${\displaystyle {\vphantom {}}}$

${\displaystyle {\frac {d{\bf {x}}}{d{\bf {p}}}}={\frac {1}{D}}\left[{\begin{array}{ll}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}({\mathcal {E}}_{2}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})+{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4})&-{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}\\{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})&{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}({\mathcal {E}}_{3}^{3}-{\mathcal {E}}_{3}^{4})\\{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{1}}^{1}&{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{2}}^{2}\\\end{array}}\right.}$

${\displaystyle \qquad \qquad \qquad \quad \left.{\begin{array}{ll}{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}&{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{3}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}\\{\mathcal {E}}_{3}^{4}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}({\mathcal {E}}_{1}^{1}-{\mathcal {E}}_{2}^{1})&{\mathcal {E}}_{3}^{3}{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}({\mathcal {E}}_{2}^{1}-{\mathcal {E}}_{1}^{1})\\{\mathcal {E}}_{1}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{2}{\mathcal {E}}_{k_{3}}^{3}&-{\mathcal {E}}_{k_{4}}^{4}({\mathcal {E}}_{1}^{1}({\mathcal {E}}_{2}^{2}-{\mathcal {E}}_{2}^{3})+{\mathcal {E}}_{2}^{1}{\mathcal {E}}_{2}^{3})\\\end{array}}\right]}$

行列の各式は、与えられたパラメータが与えられた種の定常濃度にどのように影響するかを表します。これはスケーリングされていない微分値であることに注意してください。単位を省き、測定値を相対的な変化に変換するために、パラメータと濃度で微分値がスケーリングされることがよくあります。

仮定

生化学システム方程式には、2 つの重要な仮定があります。

1. 種はよく撹拌された反応器内に存在するため、空間的な勾配は存在しない。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}
2. 種の濃度は十分に高いため、確率的影響は無視できるほどである^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

参照

• 化学量論マトリックス
• 化学反応ネットワーク理論
• システム生物学モデリングソフトウェアのリスト

参考文献

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