芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍
病状
芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍
CD4+ CD56+リンパ腫

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）は、まれな血液悪性腫瘍です。当初はリンパ球由来皮膚 リンパ腫の一種と考えられており、CD4+CD56+ 血液皮膚腫瘍、芽球性NK細胞リンパ腫[1] 、無顆粒性CD4+ NK細胞白血病[2]とも呼ばれていました。しかし、後にこの疾患はリンパ球ではなく形質細胞様樹状細胞の悪性腫瘍であることが判明し、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍と呼ばれるようになりました。2016年、世界保健機関はBPDCNを骨髄系腫瘍の中で独立したカテゴリーに指定しました[3]。BPDCNはすべての血液悪性腫瘍の0.44%を占めると推定されています[4]。

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、皮膚リンパ腫（例：悪性形質細胞様樹状細胞が皮膚に浸潤して単一または複数の病変を形成する）および/または白血病（すなわち、血液および骨髄中の悪性形質細胞様樹状細胞）の特徴を伴う攻撃的な悪性腫瘍である。[2] BPDCN は一般的にこれらの臨床的特徴を呈するが、特に進行期には、肝臓、脾臓、リンパ節、中枢神経系、またはその他の組織への悪性形質細胞様樹状細胞浸潤も伴い、それによってこれらの組織が損傷を受ける可能性がある。この腫瘍はあらゆる年齢の人に発生するが、高齢者に多く、小児では男女比で同程度に発症するが、成人では男性にはるかに多く見られる（症例の約 75%）。[5]

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、通常、造血悪性腫瘍の治療に用いられる化学療法レジメンに反応します。しかしながら、非常に多くの場合、急速に再発し、より薬剤耐性化した形で再発します。[5]さらに、骨髄異形成症候群を併発したり、急性骨髄性白血病に転化したりすることがあります。[4]その結果、BPDCNの5年生存率は非常に低くなります。[5]そのため、BPDCNの治療に関する現在のトランスレーショナルリサーチは、疾患を促進する可能性のある分子経路を標的とした非化学療法レジメンに焦点を当てています。[6]

プレゼンテーション

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、新生児[ 7 ]を含む小児に発生しますが、成人、特に60～80歳の成人に多く見られます[5] 。BPDCNは通常（すなわち、症例の61% [5]～90% [8]）、結節、腫瘍、赤色または紫色の丘疹、あざのような斑点、および/または潰瘍などの皮膚病変を呈し、頭部、顔面および上半身に最もよく発生します[2] 。病変は悪性pDCの皮膚へのびまん性浸潤が原因です。ある大規模研究では、この症状に、悪性pDC浸潤による通常は頸部のリンパ節腫脹（症例の約50%）、悪性pDC浸潤による肝臓腫大（症例の約16%）および/または脾臓腫大（症例の26%）を伴っていました。[5]血液（すなわち、有核細胞の2％超）（症例の約40％）、骨髄（症例の約65％）、および脳脊髄液（小児症例の47％ですが、成人症例では検出される頻度は低い）中の悪性pDCの増加。[5]より進行したまたは重篤な症例では、極度の臓器および/またはリンパ節腫大、事実上あらゆる部位の皮膚病変、乳房、眼、腎臓、肺、消化管、骨、副鼻腔、耳、または精巣における悪性pDC浸潤の臨床的証拠が現れる場合があります。[5] BPDCN患者の約10％は白血病様疾患を呈し、[4]骨髄への広範な悪性pDC浸潤により、循環悪性pDC、貧血、血小板減少症、および/または白血球減少症を呈します。 [4]白血病期はBPDCNの末期および治療後の再発に共通する特徴である。[2]

病態生理学

樹状細胞には、形質細胞樹状細胞（pDC）の3種類と、従来型樹状細胞（cDC）の2種類、骨髄性cDC1と骨髄性cDC2があります。 [9] pDCは血液中を循環し、すべての有核血液細胞の0.4％未満を占め、リンパ節や脾臓などのさまざまな血液組織に存在します。[2]その主な機能は、細胞内病原 体、特に口唇ヘルペスを引き起こす単純ヘルペスウイルス、HIV、肝炎ウイルスなどのウイルスだけでなく、結核を引き起こすMycobacterium tuberculosisなどの細菌、アスペルギルス症を引き起こすAspergillus fumigatusなどの真菌、マラリアを引き起こすPlasmodium falciparumなどの寄生虫を検出して免疫応答を開始することです。これらの細胞内病原体が検出されると、pCDは大量のI型[10]およびIII型[9]インターフェロンを産生するとともに、抗原提示細胞として機能するなどして免疫応答をさらに促進する従来の樹状細胞に分化（成熟）することで免疫応答を開始させる。[10] BPDCNの悪性pDCは、未熟な形質細胞様樹状細胞の外観を示す。これらは、少なくとも以下の特性のいくつかを示すことで、他の樹状細胞、骨髄細胞、リンパ球、NK細胞タイプと区別される。1 )形質細胞様形態、2)適切な刺激を受けると大量のI型インターフェロンを産生する、3)適切な刺激を受けると従来の樹状細胞に分化する能力。4)グランザイムB、[10] TCF4、[11]インターロイキン-3受容体（CD123）、CLEC4C、ニューロピリン[9]などの主要なマーカータンパク質の発現、および5)骨髄細胞系、リンパ系、NK細胞系で一般的に発現している特定のマーカータンパク質の発現不全。[11]

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、典型的には、pDC またはその前駆細胞における複数の遺伝子異常の連続的な獲得後に発生する。TET2遺伝子の不活性化変異(すなわち、遺伝子が産物をまったく作らないか、または活性の低い産物を作るようにする変異) は、この疾患における最も一般的な遺伝子異常であり[11] 、 BPDCN 症例全体の 32～67% に発生し、NPM1またはSRSF2遺伝子の変異を伴うことが多い。他の多数の遺伝子異常がこの疾患に関連している: 1) NRAS、ASXL1、およびTP53の変異。2 ) 9番染色体短腕のCDKN2A-ARF-CDKN2B遺伝子座、 12 番染色体短腕のCDKN1B遺伝子座、 13 番染色体長腕のRB1遺伝子座、または 5 番染色体長腕のNRC1遺伝子座の欠失。3) 11番染色体長腕のKMT2Aと10番染色体短腕のMLLT1との融合、10番染色体短腕のSUPT3Hと8番染色体長腕のMYCとの融合、または11番染色体長腕のKMT2Aと19番染色体長腕のMLLT1との融合[12] 、および4)特に9番、13番、または15番染色体全体の重複または喪失[4] 。実験室研究では、悪性pDCは病的に過剰に活性化したNF-κB経路を有し、それが生存と自身の増殖を刺激するさまざまなサイトカインの産生を促進することが示されている。[8]おそらくこれらの遺伝子異常はNF-κB経路および/または他の細胞活性化経路の活性化につながり、pDCの生存、増殖、および/または他の悪性表現型特性を促進し、それによってBPDCNを引き起こすと考えられます。[12]

診断

BPDCN は、皮膚病変の生検で中型の芽球（すなわち未熟な細胞）が表皮を避けて真皮に浸潤していることが明らかになることで疑われる。 [4]これらの細胞は不規則な核、微細クロマチン、および少なくとも 1 つの小さな核小体 を示す。[8]このような芽球細胞は循環血、骨髄、またはその他の組織でも観察され、BPDCN を疑わせる。しかし、この疾患の診断には、これらの細胞が AML、T 細胞リンパ芽球性リンパ腫(TCLL)、または侵襲性 NK 細胞白血病(NKL) 芽球細胞ではなく、pDC 芽球細胞であると判断する必要がある。さまざまな研究で、この判断を行うための類似しているが同一ではない基準が提示されている。すべての研究で、pDC は典型的な形質細胞様形態を持ち、免疫測定法やフローサイトメトリーで検出されるマーカータンパク質の特定のプロファイルを発現する必要があることに同意している。しかし、どのマーカータンパク質をプロファイリングするかについては研究間で意見が一致していない。ある研究では、1) CD4、CD56、CD123（インターロイキン3受容体、TLC1など。pDCの80～100%に発現しているが、AML、TCLL、NKL芽球では稀）2) pDCに特有のCD2APとCLEC4C 、 3) AML、TCLL、NKL芽球に特有のミエロペルオキシダーゼ、リゾチーム、CD34、CD14、CD11c、CD163を検査した。 [4]他の2つの研究では、多少異なるマーカータンパク質セットの検査が推奨された。[2] [12]

処理

BPDCN の最適な治療法を定義する対照研究は行われていません。[8]少数の患者を対象とした研究では、AML、急性リンパ性白血病、高悪性度リンパ腫の初期導入療法に使用される標準的な化学療法レジメンでは、小児 PBDN ではそれぞれ 77%、93%、80%、成人 PBDN ではそれぞれ 47%、77%、53% の完全寛解率が得られることがわかりました。ただし、これらの寛解は長くは続きませんでした。治療後の再発または死亡までの平均期間は、小児で 12 か月、成人で 6.8 か月でした。[5]このように寛解率と生存率が不良であることから、初期治療レジメンに他の治療法が追加されました。研究により、予防として脊髄内投与薬 (脊柱管内に直接投与)を追加すると、CNS に病変がない期間が延長し、全生存率が向上することが示されています。化学療法による初期寛解後の造血幹細胞移植も、寛解期間を延長させ、疾患治癒の可能性を示唆している。（移植片対白血病効果が、移植後に認められる効果に寄与している可能性がある。）[4]同種（他者から採取）幹細胞と自己（自分自身から採取）幹細胞のどちらがより良い結果をもたらすかは、研究ではまだ明らかになっていないが、日本で行われたある後ろ向き研究では、自己幹細胞の方が全生存率と無増悪生存率が有意に良好であることがわかった。[8]メトトレキサート、L-アスパラギナーゼ、イダルビシン、デキサメタゾンからなる併用化学療法レジメンの安全性と有効性を検証する第I相臨床研究が、新たにBPDCNと診断された26人の参加者を対象に計画されているが、まだ参加者募集段階ではない。[13]

初回治療後に再発したBPDCNの治療に関する研究はほとんど報告されていないが、ドナーリンパ球輸注と代替化学療法を組み合わせることで、少数の患者で2度目の完全寛解または部分寛解が得られた。[4]

タグラクソフスプ・エルツ

タグラクソフスプ-erzs（商品名エルゾンリス、旧SL-401およびDT388-IL3）は、2018年12月に米国でBPDCNの治療薬として承認されました。[14] タグラクソフスプ-erzsは、インターロイキン3（IL-3）とジフテリア毒素が融合した融合タンパク質です。この融合タンパク質は、培養されたpDCのIL-3受容体に結合して細胞内に侵入し、その後、これらの細胞のタンパク質合成を阻害することで、容易に死滅させます（ジフテリア毒素による真核生物伸長因子2の阻害による）。[15]

予後

BPDCN患者は初期治療後の再発率が高く、全生存期間も短いため、予後は不良です。しかし、初期治療レジメンに髄腔内化学療法と造血幹細胞移植（前項参照）を含む治療レジメンや、より新しい非化学療法薬による治療（次項参照）のさらなる研究により、この状況は改善される可能性があります。[8]

研究

UCART123

UCART123はキメラT細胞受容体保有細胞、すなわちBPDCN細胞を攻撃して殺すよう指示するモノクローナル抗体を保有するように設計されたTリンパ球である。BPDCN患者に対するこれらの細胞の静脈内注入は第1相臨床試験中である[16]が、2017年9月、連邦食品医薬品局は、患者1名にグレード5（すなわち致死的）のサイトカイン放出症候群が発生したため、この試験を中断した（ UCART123#CAR-T癌治療を参照）。[16]この試験では細胞の使用量が減らされ、追加の条件が適用された後、2017年11月に中断が解除された。[17]現在、新しい第1相臨床試験で76人の新規患者を募集し、BPDCN治療におけるUCAR123の安全性と有効性を研究している。この試験は2017年6月に開始され、2021年12月に終了する予定である。[18]

ベネトクラクス

BCL-2は、アポトーシスによる細胞死を抑制する働きを持つ細胞タンパク質です。BCL -2遺伝子は、BPDCNにおいて最も発現が上昇している（すなわち過剰に活性化している）遺伝子の一つと考えられています。ベネトクラックスはBCL-2のアポトーシス抑制作用を阻害し、再発性または難治性のBPDCN患者2名の治療において有効性が証明されました。[8] BPDCNにおける本剤の安全性と有効性を検証する第I相臨床試験が計画されていますが、まだ参加者募集段階ではありません。[19]

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