 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
|
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| PubChem CID |
|
| IUPHAR/BPS |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニイ |
|
| チェビ |
|
| チェムブル |
|
| CompToxダッシュボード （EPA） |
|
| ECHA 情報カード | 100.167.334 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 22 H 24 F N 5 O 4 |
| モル質量 | 441.463 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
ブリバニブアラニネート（INN /USAN）は、BMS-582664としても知られる経口投与の抗腫瘍薬です。この薬剤は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社によって、最も一般的な肝がんである肝細胞がん（HCC、悪性肝癌とも呼ばれます）の治療薬として開発されています。ブリバニブは現在、積極的な開発は行われていません。
ブリバニブアラニネートは、ソラフェニブと同様に、 多標的チロシンキナーゼ阻害剤です。
ブリバニブアラニネートは、肝細胞癌の病因に重要な役割を果たすことが知られているVEGFRおよび線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）も阻害します。現在までに、ブリバニブアラニネートは世界中で4,000人以上の患者を対象とした29の研究で検討されています。[要出典]
肝細胞癌（概要）
肝細胞癌[1]は肝臓の原発性癌であり、女性よりも男性に多く見られます。この疾患は主に肝臓の瘢痕化（肝硬変）のある人、またはB型肝炎やC型肝炎に感染した後に発症します。症状には、腹部の痛みや腫れ、体重減少、脱力感、食欲不振、吐き気などがあります。肝細胞癌は重篤で生命を脅かす疾患であり、全生存率は低いとされています。[2] 治療法の選択は主に病気の進行度によって異なりますが、癌を治癒することが証明されている唯一の治療法は、腫瘍の外科的切除か、肝臓移植による切除と置換ですが、これらの治療法を実施できるのはごく少数の患者に限られます。その他の治療法には化学療法や免疫療法などがあります。高周波アブレーションやエタノール注入も小さな腫瘍の切除に用いられます。[3]
肝機能低下、転移、またはその両方の結果として、手術を受ける患者はわずか10%から20%です。手術を受けた患者の5年生存率はわずか25%から50%です。肝細胞癌の治療では、いくつかの化学療法剤が評価されてきました。HCCに最も広く使用されている薬剤であるドキソルビシン（商品名アドリアマイシン、別名ヒドロキシダウノルビシン）は、HCC患者において4%から10.5%の奏効率を示しています。研究では、ドキソルビシンをシスプラチン、インターフェロン、および5-フルオロウラシルと併用した場合、全奏効率（OR）は2倍になりますが、全生存率（OS）は2倍になりません。多標的チロシンキナーゼ阻害剤ソラフェニブ（商品名ネクサバール）は、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血小板由来増殖因子受容体、raf、c-kit、およびflt-3を阻害し、肝細胞癌（HCC）誘発性の増殖および血管新生を阻害することが示されています。また、ソラフェニブはHCC患者の全生存期間（OS）を有意に改善することも示されています。これらの結果に基づき、研究者らは、このクラスの薬剤がHCCの治療に有効である可能性があると結論付けました。
生物活性
ブリバニブはVEGFR-2阻害剤BMS-540215のアラニンエステルであり、生体内で活性部位BMS-540215に加水分解される。デュアルチロシンキナーゼ阻害剤であるBMS-540215は、 VEGFR および線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）チロシンキナーゼに対して強力かつ選択的な阻害作用を示す。[4] [5]
BMS-540215は、ヒトVEGFR-2のATP競合阻害剤であり、IC 50は25 nmol/L、K iは26 nmol/Lです。さらに、VEGFR-1（IC 50 = 380 nmol/L）およびVEGFR-3（IC 50 = 10 nmol/L）も阻害します。BMS-540215は、FGFR-1（IC 50 = 148 nmol/L）、FGFR-2（IC 50 = 125 nmol/L）、およびFGFR-3（IC 50 = 68 nmol/L）に対しても優れた選択性を示しました。さらに、BMS-540215は、 in vitroにおいてVEGFおよびFGF刺激による内皮細胞の増殖を選択的に阻害することが示されており、IC 50値はそれぞれ40 nmol/Lおよび276 nmol/Lでした。[6] [7]また、複数の用量レベルにわたって広範囲の生体内抗腫瘍活性を示し、大きな腫瘍の静止を誘導することから、肝細胞癌（HCC）の治療に役立つ可能性があることが示唆されている。
薬物動態および薬力学的プロファイル
作用機序
ブリバニブ治療が増殖抑制を引き起こす正確なメカニズムは十分に解明されていません。進行中の研究では、in vitroおよびin vivoの両方の作用に基づき、ブリバニブが宿主の内皮に作用することが示されています。ブリバニブは、腫瘍細胞への栄養素と成長因子の供給を遮断することで、腫瘍塊の拡大を阻害する可能性があります。
最近の研究では、ブリバニブが腫瘍の増殖を効果的に阻害し、ブリバニブ誘導性の増殖阻害はVEGFR-2の不活性化、アポトーシスの増加、微小血管密度の低下、細胞増殖の阻害、サイクリンD1、Cdk-2、Cdk-4、サイクリンB1、リン酸化c-Mycなどの細胞周期調節因子のダウンレギュレーションと関連していることが示されました。 [4]この研究に基づき、研究者らは、正の細胞周期調節因子の減少による細胞周期停止が、観察された増殖阻害の原因である可能性があると結論付けています。同じ研究では、ブリバニブ投与により、対照群と比較して増殖細胞数が減少することも示されました。
進行中の臨床開発
肝細胞癌に対する第II相試験では許容できる安全性プロファイルとHCCに対する有効性を示す結果が示されたが、その後の4つの第III相試験ではソラフェニブまたはプラセボと比較して生存率の延長は見られず、副作用の発生率の増加は見られなかった[8]。
規制状況
2011年10月27日、欧州委員会はブリストル・マイヤーズ スクイブ社に対し、肝細胞癌の治療薬としてブリバニブアラニネートに対し希少疾病用医薬品指定（EU/3/11/918）を付与した。 [9]希少疾病用医薬品指定当時、EUでは肝細胞癌の治療薬として複数の医薬品が承認されていた。[要出典]
参考文献
- ^ 国立がん研究所がん用語辞典
- ^ 国立がん研究所成人原発性肝がん治療（PDQ®）
- ^ 国立がん研究所成人原発性肝がん治療（PDQ®）/治療オプションの概要
- ^ ab Huynh H, Ngo VC, Fargnoli J, Ayers M, Soo KC, Koong HN, et al. (2008年10月). 「血管内皮増殖因子受容体および線維芽細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼの二重阻害剤であるブリバニブアラニネートは、ヒト肝細胞癌のマウスモデルにおいて増殖阻害を引き起こす」. Clinical Cancer Research . 14 (19): 6146–53 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0509 . PMID 18829493.
- ^ Cai ZW, Zhang Y, Borzilleri RM, Qian L, Barbosa S, Wei D, 他 (2008年3月). 「血管内皮増殖因子受容体-2および線維芽細胞増殖因子受容体-1キナーゼ阻害薬（BMS-540215）の新規プロドラッグ、ブリバニブアラニネート（(S)-((R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)2-アミノプロパノエートの発見」Journal of Medicinal Chemistry . 51 (6): 1976– 80. doi :10.1021/jm7013309. PMID 18288793.
- ^ Ayers M, Fargnoli J, Lewin A, Wu Q, Platero JS (2007年7月). 「小分子VEGFR-2/FGFR-1拮抗薬ブリバニブアラニネートによる治療に反応するバイオマーカーの発見と検証」. Cancer Research . 67 (14): 6899–906 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4555 . PMID 17638901.
- ^ Bhide RS, Cai ZW, Zhang YZ, Qian L, Wei D, Barbosa S, 他 (2006年4月). 「(R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イルオキシ)プロパン-2-オール (BMS-540215) の発見と前臨床研究、in vivo 活性を有する強力なVEGFR-2阻害剤」. Journal of Medicinal Chemistry . 49 (7): 2143–6 . doi :10.1021/jm051106d. PMID 16570908.
- ^ 「第2相試験と第3相試験で異なる結果が出た事例研究」（PDF）www.fda.gov 2017年。2017年1月28日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2019年6月6日閲覧。
- ^ 孤児指定[全文引用が必要]
外部リンク
- ClinicalTrials.govの「進行癌患者における化学療法剤との併用によるブリバニブアラニネートの漸増多用量試験」の臨床試験番号NCT00798252
- ClinicalTrials.govの「ブリバニブ（BMS-582664）に対する食事の影響を調べる第 I 相試験」の臨床試験番号NCT00437437
- ClinicalTrials.govの「ブリバニブ（BMS-582664）による多腫瘍型治療の第 II 相試験」の臨床試験番号NCT00633789
- ClinicalTrials.govにおける「再発性または持続性子宮内膜癌患者の治療におけるブリバニブアラニネート」の臨床試験番号NCT00888173
- ClinicalTrials.govにおける「ブリバニブ転移性腎細胞癌」の臨床試験番号NCT01253668
- [1] 希少疾病用医薬品指定に関する意見の公開概要。肝細胞癌の治療のためのブリバニブアラニネート
- [2] 新薬情報／科学要約
