ブルース・ビュートラー

ブルース・ビュートラー
テキサス大学サウスウェスタン医療センター、2021年 撮影：ブライアン・コートズ
生まれる（1957年12月29日）1957年12月29日
シカゴ、イリノイ州、米国
母校シカゴ大学、カリフォルニア大学サンディエゴ校
配偶者たち）バーバラ・ランツル（1980年頃 - 1988年、離婚、子供3人）
受賞歴2011年ノーベル生理学・医学賞
科学者としてのキャリア
フィールド免疫学
機関テキサス大学サウスウェスタン医療センター、 トリニティ・カレッジ・ダブリン

ブルース・アラン・ビュートラー（ Bruce Alan Beutler / ˈ b ɔɪ t l ər / BOYT -lər ; 1957年12月29日生まれ）は、アメリカの免疫学者、遺伝学者である。ジュール・A・ホフマンと共に、2011年のノーベル生理学・医学賞の半分を「自然免疫の活性化に関する発見」により受賞した。[ 1 ]ビュートラーは、長らく発見が難しかったリポ多糖（LPS、エンドトキシンとしても知られる）の受容体を発見した。彼は、LPS抵抗性マウスの2つの無関係な系統において、マウスToll様受容体4（Tlr4 ）をコードする遺伝子の自然発生的な変異を同定し、それがその表現型の原因であることを証明することで、この発見に成功した。[ 2 ]その後、主に審良静雄氏の研究により、他のTLRがほとんどの感染性微生物の特徴的な分子を検出し、それぞれの場合において自然免疫応答を誘発することが示されました。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

ノーベル賞の残りの半分は、ラルフ・M・スタインマンの「樹状細胞と適応免疫におけるその役割の発見」により受賞した。[ 1 ]

ビュートラー氏は現在、テキサス州ダラスにあるテキサス大学サウスウェスタン医療センターの理事教授兼宿主防御遺伝学センター所長である。[ 8 ] [ 9 ] 2012年、ビュートラー氏はダブリンのトリニティ ・カレッジの生化学・免疫学部の名誉教授に任命された。[ 10 ]

幼少期と教育

ビュートラー氏は、イリノイ州シカゴのユダヤ人家庭に生まれ[ 11 ]、2歳から18歳（1959年から1977年）まで南カリフォルニアで暮らした。この時期の大半を、ロサンゼルス北東郊外のサンガブリエルバレーにあるアルカディア市に住んでいた。この間、サンガブリエル山脈や地域の国立公園（セコイア、ヨセミテ、ジョシュアツリー、グランドキャニオン）でハイキングに多くの時間を過ごし、特に生物に魅了されていた。[ 12 ]これらの経験から、生物科学に強い関心を抱くようになった。14歳から18歳の間に、カリフォルニア州ドゥアーテのシティ オブ ホープ医療センターにいた父アーネスト ビュートラー氏の研究室での仕事を通じて、実験生物学に触れた。そこで、赤血球の酵素の分析法を学び、タンパク質分離法に精通した。彼は17歳の時に、 グルタチオンペルオキシダーゼの電気泳動変異体[ 13 ]と無機亜セレン酸塩の固有の触媒活性[ 14 ]に関する研究を発表しました。

ビュートラー氏は、哺乳類の進化、ゲノム構造、性分化の研究で知られる遺伝学者、大野進氏のシティー・オブ・ホープ研究室でも働いていた。大野氏は、主要組織適合遺伝子複合体タンパク質が器官形成指示タンパク質の固定部位として機能しているという仮説を立てた。 [ 15 ]さらに彼は、Y染色体上の遺伝子によってコードされ、雌の哺乳類には存在しないマイナー組織適合遺伝子タンパク質であるHY抗原が、無差別生殖腺の器官形成を指示して精巣を形成する役割を担っていると提唱した。HY抗原の研究を通して、 [ 16 ]ビュートラー氏は1970年代に免疫学とマウス遺伝学に精通するようになった。カリフォルニア大学サンディエゴ校の学生時代、ビュートラー氏はショウジョウバエの遺伝学者で、ショウジョウバエの精子形成と精子形成に関心を持っていたダン・リンズリー氏の研究室で働いていた。そこで彼は、目に見える表現型マーカーを用いて染色体領域に表現型をマッピングする方法を学びました。[ 12 ]彼はまた、LPS生物学の専門家であるアブラハム・ブラウデの研究室でも働いていました。

ビュートラー氏は、カリフォルニア州パサデナの工科学校で中等教育を受けた。早熟な学生であった彼は、16歳で高校を卒業し、カリフォルニア大学サンディエゴ校に進学し、1976年、18歳で文学士号を取得して卒業した。その後、 1977年にシカゴ大学の医学部に入学し、1981年、23歳で医学博士号を取得した。[ 17 ]ビュートラー氏は、1981年から1983年まで、テキサス州ダラスのテキサス大学サウスウェスタン医療センターで、内科のインターンとして、また神経科のレジデントとして、医学研修を続けた。しかし、臨床医学よりも検査科学に興味があり、研究室に戻ることを決意した。

科学的貢献

腫瘍壊死因子の分離とその炎症促進効果の発見

ビュートラーが自然免疫に注目し始めたのは、ロックフェラー大学アンソニー・セラミ研究室で博士研究員、後に助教授を務めた（1983～1986年）頃でした。彼は以前に習得した技術を活かし、LPS活性化マウスマクロファージの培養上清からマウス「カケクチン」を単離しました。[ 18 ]セラミは、カケクチンが慢性疾患における消耗のメディエーターであると仮説を立てました。その生物学的活性は、脂肪細胞におけるリポタンパク質リパーゼの合成を抑制することで、消耗に寄与すると考えられていました。リポタンパク質リパーゼは、循環トリグリセリドから脂肪酸を切断し、脂肪細胞内での脂肪酸の取り込みと再エステル化を可能にするためです。[ 19 ]ビュートラーは、LPS活性化マクロファージ培養液を段階的に分画し、各段階でカケクチン活性を測定することで、カケクチンを均一に精製しました。[ 20 ]  N末端配列を決定した結果、彼はそれをマウス腫瘍壊死因子（TNF）であると認識し、それが強いTNF活性を持つことを示した。さらに、全く異なるアッセイで単離されたヒトTNFは強いカケクチン活性を持つことを示した。[ 19 ]

他の研究者らにより同時期に単離されたヒトTNF [ 21 ]は、それまで癌細胞を殺す能力によってのみ定義されていた。異化スイッチとしてのTNFの別の役割の発見は、かなりの関心を集めた。さらに重要なこととして、BeutlerはTNFがエンドトキシン誘発性ショックの重要なメディエーターとして作用することを実証した。[ 22 ]彼はマウスTNFに対する抗体を作製し、それを使ってリポ多糖類(LPS)を投与された生きたマウスのTNFを中和した。[ 22 ] LPSに対するしばしば致命的となる全身性炎症反応は、TNFに対する受動免疫によって大幅に緩和された。TNFが急性全身性炎症性疾患 (LPS誘発性ショック) を引き起こすという発見は、数多くの慢性炎症性疾患における原因的役割を予兆するものであった。 Dayer、Beutlerは、精製されたTNFが培養されたヒト滑膜細胞において炎症関連反応（コラーゲナーゼおよびプロスタグランジンE2の分泌）を引き起こすことを実証した。[ 23 ]これは、TNFが関節リウマチ  の原因として重要である可能性を示唆する初期のヒントであった（後にFeldmann、Brennan、Mainiによって実証された[ 24 ]）。Beutlerはまた、ほとんどの細胞型にTNF受容体が存在することを実証し[ 20 ]、親和性によって区別される2種類のTNF受容体の存在を正しく推測した。後にこれらの受容体はクローニングされ、おおよその分子量を示すためにp55 TNF受容体とp75 TNF受容体と命名された。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] TNFに対する高感度な免疫測定法が実現可能になる前に、ビュートラーはこれらの受容体を放射性ヨウ素化TNFをトレーサーとして用いた結合競合アッセイに使用し、生体液中のTNFを正確に測定することができました。[ 30 ]

TNF阻害剤の発明

ビュートラー氏は、1986年にテキサス大学サウスウェスタン医療センターとハワード・ヒューズ医学研究所の教授職に採用された。TNF阻害薬が臨床応用できる可能性を認識していた彼は、大学院生のデイビッド・クロフォード氏、博士研究員のカーステン・ペッペル氏とともに、生体内でTNFを中和するように特別に設計された組み換え分子を発明し、特許を取得した（特許番号US5447851B1）。[ 31 ] TNF受容体タンパク質の結合部分を免疫グロブリン分子の重鎖に融合して受容体の二量体形成を強制することで、[ 31 ] TNFとリンホトキシンと呼ばれる関連サイトカインの両方に対して驚くほど高い親和性と特異性を持ち、抗原性が低く、生体内での安定性に優れたキメラ試薬を製造した。ヒトp75受容体キメラタンパク質は後に、関節リウマチ、クローン病、乾癬、その他の炎症性疾患の治療薬としてエタネルセプトとして広く使用されました。アムジェン社によって販売されたエタネルセプトは、740億ドル以上の売上を達成しました。[ 32 ]

LPS受容体の発見と自然免疫感知におけるTLRの役割

1980年代半ば以降、ビュートラーは、LPSが哺乳類の免疫細胞（主にマクロファージ[ 19 ] [ 22 ]だが樹状細胞やB細胞も）を活性化するメカニズムに興味を持っていた。活性化によって、時には制御不能なグラム陰性菌による敗血症性ショック[33] [34] [35] を引き起こす一方で、LPSのよく知られたアジュバント効果[ 36 ]やB細胞の有糸分裂促進[ 37 ] [ 38 ] 、抗体産生も促進する。2つの異なるマウス系統におけるLpsと呼ばれる4番染色体上の別個の遺伝子座位に影響する対立遺伝子変異によってLPSの感知が失われたという事実に基づき、1960年代には既に単一の高度に特異的なLPS受容体が存在すると推定されていた。[ 37 ] [ 39 ] この受容体は広く研究されてきたものの、未だ解明されていませんでした。ビュートラーは、LPS受容体を発見することで、宿主と微生物の侵入者が遭遇した際に最初に起こる分子レベルのイベントについての洞察が得られるかもしれないと考えました。[ 40 ]

1993年に始まり5年続いた取り組みの中で、BeutlerはAlexander Poltorakを含む数人のポジショナルクローニングを利用し、LPS応答の定性的表現型エンドポイントとしてTNF産生を測定した。2,000回以上の減数分裂を解析し、彼らはLPS受容体をコードする遺伝子を約580万塩基対のDNAを含むゲノム領域に限定した。[ 2 ]その期間の大部分の配列を解析し、彼らは2種類のLPS抵抗性マウス系統（C3H/HeJおよびC57BL/10ScCr）のそれぞれで有害な変異を持つ遺伝子を特定した。その遺伝子Tlr4はインターロイキン-1受容体と細胞質ドメイン相同性を持つ細胞表面タンパク質、およびマウスゲノム中に散在する他のいくつかの相同遺伝子をコードしていた。こうして Beutler らの研究チームは、哺乳類の Toll 様受容体の 1 つである TLR4 が、哺乳類の LPS 受容体複合体の膜貫通型成分として機能することを証明した。[ 2 ] [ 41 ] [ 42 ]また、マウスの TLR4 はテトラアシル化 LPS 様分子 (脂質 IVa) によって活性化されるのに対し、ヒトの TLR4 は活性化されないことも示し、LPS の部分構造に対する種特異性を再現した。[ 42 ]  TLR4 と LPS の直接接触が細胞活性化の前提条件であると推測された。[ 42 ]  その後、LPS 受容体複合体の細胞外成分である MD-2 (リンパ球抗原 96 としても知られる) が R. Shimazu らによって特定された。[ 43 ]  LPS が結合している場合と結合していない場合でも、複合体の構造は Jie-Oh Lee らによって 2009 年に解明された。[ 44 ]

ジュール・ホフマンとその同僚は、ショウジョウバエのTollタンパク質（元々は胚発生における役割で知られていた）が、真菌感染に対する抗菌ペプチドの応答に必須であることを以前に示していた。 [ 45 ]しかし、真菌  由来の分子が実際にTollに結合することはなく、むしろタンパク質分解カスケードによって内因性リガンドであるタンパク質Spätzleが活性化された。これが脂肪体細胞内の NF-κBを活性化し、抗菌ペプチドの分泌につながった。

この研究を知ったチャールズ・ジェインウェイとルスラン・メジトフは、改変型ヒトTLR4（彼らはこれを「h-Toll」と呼んだ）を過剰発現させ、哺乳類細胞で転写因子NF-κBを活性化できることを発見した。[ 46 ]彼らはTLR4が「パターン認識受容体」であると推測した。しかし、TLR4が微生物由来の分子を認識したという証拠は示さなかった。もしリガンドが存在するとすれば、それは内因性のものであった可能性がある（ショウジョウバエではTollが内因性タンパク質Spätzleを認識するように、あるいはIL-1受容体の場合は内因性サイトカインIL-1を認識するように）。実際、 TGFβ受容体、B細胞受容体、T細胞受容体など、数多くの細胞表面受容体がNF-κBを活性化する。つまり、TLR4が何を認識し、その機能が何であるかは明らかではなかった。トランスフェクション/過剰発現研究に基づいた別の出版物では、TLR4ではなくTLR2がLPS受容体であると主張した。[ 47 ] [ 48 ]

Beutler らの遺伝学的証拠により、TLR4 は LPS の特異的かつ非冗長性細胞表面受容体であり、事実上すべての LPS 活動に完全に必要であることが正しく特定されました。これは、他の TLR (現在ヒトに存在することが知られている 10 個) も哺乳類の感染センサーとして機能し、[ 49 ]それぞれが微生物が作る他のシグネチャー分子を、それが古典的な意味での病原体であるかどうかに関わらず検出する可能性を示唆しています。TLR4 などの他の TLR は確かに自然免疫応答を開始させます。炎症性シグナル伝達を促進することにより、TLR は発熱、全身性炎症、ショックなどの病理学的影響を媒介することもできます。全身性エリテマトーデスなどの無菌性炎症性疾患や自己免疫疾患も TLR シグナル伝達を誘発し、核酸を感知する TLR からのシグナル伝達を阻害することで、疾患の表現型を好ましく修正できます。[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]

マウスにおけるランダム生殖系列突然変異誘発/順方向遺伝学

1998年にLps遺伝子座位のポジショナルクローニングを完了した後、ビュートラーは哺乳類の免疫解析に順方向遺伝学的アプローチを適用し続けました。このプロセスでは、アルキル化剤ENUを用いたランダムプロセスにより、免疫機能を変化させる生殖細胞系列変異をマウスで作製し、その表現型への影響を検出した後、ポジショナルクローニングによって単離しました。[ 58 ]この研究により、自然免疫応答に必要な多数の重要なシグナル伝達分子が明らかになり、[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62] [63] [64 ] [ 65 ]自然免疫の生化学の解明に貢献しました。検出された遺伝子の中には、 ENU誘導性のLps2と呼ばれる表現型に関与するTicam1が含まれていました。[ 59 ] コードされたタンパク質TICAM1（TRIFとしても知られる）は、TLR3とTLR4の両方の細胞質ドメインに結合し、それぞれのシグナル伝達に必要な新しいアダプター分子であった。

TLRシグナル伝達における「三重欠陥」を意味する3dと呼ばれる別の表現型は、 Unc93b1と呼ばれる機能不明の遺伝子に影響を与えた。[ 61 ] TLR3、7、9（核酸感知TLR）は、この変異のホモ接合体ではシグナル伝達に失敗した。これらのTLRはエンドソーム内に存在し、UNC93B1タンパク質と物理的に相互作用してエンドソーム区画へ輸送されることが判明した。[ 66 ]同遺伝子のヒト相同遺伝子であるUNC93B1  に変異を持つヒトは、その後、再発性単純ヘルペスウイルス（HSV）脳炎に罹患しやすいことが判明した。HSV脳炎では、中脳底部の三叉神経節で潜伏ウイルスの再活性化が繰り返し起こり、皮質ニューロンの死に至る。[ 67 ]

TLRシグナル伝達に適したエンドソーム環境を整えるために必要なもう一つのタンパク質は、feebleという表現型に基づいて同定されたSLC15A4でした。[ 68 ]  feebleは、免疫刺激DNAをマウスに静脈内投与し、全身性I型インターフェロン応答を測定するスクリーニングで同定されました。この応答は、形質細胞様樹状細胞（pDC）からのTLR9シグナル伝達に依存しており、ホモ接合変異体ではその障害が観察され、続いてTLR7（TLR3ではない）シグナル伝達の障害も観察されました。feeble変異はマウスのSLEを抑制したため、 [ 53 ] SLC15A4タンパク質は薬剤開発の標的として注目されています。[ 69 ]

Beutlerらは、ENU誘発性変異によってTLRシグナル伝達に欠陥が生じ、TNFおよび／またはインターフェロン応答の不備に起因する36個の遺伝子において合計77個の変異を検出した。これらの遺伝子は、スクリーニングで監視対象となった全てのTLR、TLRからシグナルを伝達する4種類のアダプタータンパク質全て、下流のキナーゼおよびその他のシグナル伝達タンパク質、 TLRを目的地まで護衛するために必要なシャペロン、TLRリガンドの利用を促進するタンパク質、小胞輸送に関与するタンパク質、そしてTLRシグナル伝達に対する転写応答、またはTNFおよび／またはI型インターフェロン（スクリーニングで評価されたタンパク質）の翻訳後処理に関与するタンパク質をコードしていた。

ビュートラーとその同僚は、ENU変異誘発法を用いて、特定の感染性因子に対する全身的反応を研究した。彼らはマウスサイトメガロウイルス（MCMV）に対する感受性を測定し、感染時に生死を分ける多数の遺伝子を特定し、これらの遺伝子群をMCMV「レジストーム」と名付けた。[ 70 ] [ 71 ]これらの遺伝子は、「感知」「シグナル伝達」「エフェクター」「恒常性」「発達」のカテゴリーに分類されたが、その中には全く予想外のものもあった。例えば、恒常性カテゴリーでは、冠動脈平滑筋に存在するK ir 6.1 ATP感受性カリウムチャネルがMCMV感染時の血流維持に重要な役割を果たしており、これらのチャネルを損傷する変異は感染時に突然死を引き起こす。[ 72 ]

Beutler研究室でのその他の遺伝子スクリーニングは、細胞傷害性障害後の腸管上皮の恒常性適応を媒介する遺伝子を同定するために使用されました。 [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]アレルギー反応を予防し、[ 80 ]糖尿病を予防し、[ 81 ] [ 82 ]肥満を予防し、[ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]正常な造血をサポートし、[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92] [93] [94] [95 ]体液性免疫と細胞性免疫を可能にします。[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ]これらのうちいくつかは（2015年頃から）、自動減数分裂マッピングと呼ばれる新しいプロセスによって特定され、従来の遺伝子マッピングと比較して大幅に加速された変異の特定を可能にしました（下記参照）。研究の過程で、ビュートラーと彼の同僚は、正常な鉄吸収、[ 100 ]聴覚、[ 101 ]色素沈着、[ 102 ] [ 103 ]代謝、[ 83 ] [ 85 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]胚発生などの生物学的プロセスに必要な遺伝子も発見しました。[ 107 ]多くのヒト疾患は、ビュートラー研究室[ 67 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]または協力研究者の研究室によってマウスで最初に特定された後、最終的に対応するヒト遺伝子の変異に関連付けられました。[ 111 ][ 112 ] [ 113 ]

自動減数分裂マッピングの発明

2013年以前は、超並列シーケンシング法と、その誘導性生殖細胞系列変異の発見への応用が開発されたにもかかわらず、[ 114 ] [ 115 ] [ 116 ]、ポジショナルクローニングは依然として時間のかかるプロセスであり、どの誘導性変異（家系あたり平均約60個のコーディング機能とスプライシング機能の変化が誘導されるか）が観察された表現型の原因であるかを突き止めるために、変異を染色体間隔に遺伝的にマッピングする必要があるという制限がありました。これには、変異体ストックの拡大、マッピング系統との異系交配、戻し交配、およびF2子孫の遺伝子型と表現型の分析が必要でした。さらに、ポジショナルクローニングの前に表現型のスクリーニングを行った場合、効果サイズの大きい変異（本質的に定性的な表現型を生成する）のみが回復可能でした。

ビュートラーは、表現型を引き起こすENU誘発突然変異を即座に特定する手段を発明した。[ 117 ]自動減数分裂マッピング（AMM）と呼ばれるこのプロセスは、従来の遺伝子マッピングで必要とされるマッピング系統に対して突然変異マウスを交配する必要性をなくし、表現型アッセイデータが収集されるとすぐに原因となる突然変異にフラグを立てる。実験室環境では、ポジショナルクローニングが約200倍加速され、突然変異誘発の進行に応じてゲノム飽和度を継続的に測定することができる。[ 118 ] 質的表現型だけでなく、微妙な量的表現型も検出でき、個々の突然変異にマッピングできるため、順方向遺伝学の感度が劇的に向上する。AMMは、ホモ接合型またはヘテロ接合型のいずれかの状態での突然変異と逸脱した表現型との関連を検出するために統計計算に依存している。[ 117 ]さらに、推定原因変異を再現し、表現型を再検査した数千の実験の結果に基づいてトレーニングされた機械学習ソフトウェアが、データ品質の評価に使用されています。[ 119 ] 2022年の時点で、260,000を超えるENU誘発性非同義コーディング変異またはスプライスサイト変異が表現型への影響について検査され、約2,500の遺伝子における5,800を超える変異が表現型の原因であると宣言されました。生殖細胞変異マウスの血液で行われたフローサイトメトリーなどの特定のスクリーニングでは、ゲノムの55％以上の飽和が達成されています（つまり、変異が末梢血でフローサイトメトリー異常を引き起こすすべての遺伝子の55％以上が検出されており、そのほとんどは2021年7月の時点で複数の対立遺伝子の評価に基づいています）。[ 119 ]

AMM により多くの新しい免疫不全疾患の発見につながりました[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 86 ] [ 99 ]および骨形態またはミネラル密度の疾患[ 112 ] [ 113 ]視覚[ 120 ]および代謝[ 83 ] [ 85 ] [ 105 ] [ 106 ]特筆すべきことに、AMM は、マウスの生来の恐怖行動を媒介する化学センサーと、最初にマウスで発見され、その後ヒトでも自閉症を引き起こすことが示された自閉症遺伝子の同定に使用されました[ 111 ] [ 121 ]  AMM により、疾患表現型を抑制または増強する変異の高速検索も可能になりました。たとえば、NOD 系統のマウスでの自己免疫性 (1 型) 糖尿病の発症です。[ 81 ] [ 82 ] これは、多くの遺伝子座が疾患に対する感受性や抵抗性に必ず寄与し、これらの相反する影響の間に不利な不均衡がある個体で疾患が発生するという、一般的に複雑な疾患表現型の病因を調査する合理的な方法を提供する。

TLRを活性化する薬剤の開発

ビュートラー氏は、デール・L・ボーガー氏率いる研究グループと共同で、哺乳類TLRの合成低分子アゴニストを同定しました。これらのアゴニストは、特定の分子抗原と組み合わせて用いることで、自然免疫応答と獲得免疫応答を正確に標的とし、協調させることができます。LPSの構造とは無関係の低分子であるネオセプチンは、TLR4-MD2複合体に結合し、2つの薬物分子が本物のLPS分子によって誘発されるのと同様の構造変化を引き起こすことが示されました。細菌性リポペプチドと構造類似性のないジプロボシムは、通常はトリアシル化リポペプチド分子の受容体として機能するTLR1-TLR2ヘテロ二量体複合体を活性化します。これらの研究は、TLR2とTLR4が古典的な微生物リガンド以外の分子にも反応できることを実証し、X線結晶構造解析を用いてネオセプチンとジプロボシムがそれぞれのTLR標的に結合することを原子レベルの分解能で示したことにより、このような相互作用の検証における新たな基準を確立しました。ビュートラーとその同僚は、X線結晶構造解析と生物学的アッセイを組み合わせて、内因性スルファチドがTLR4-MD2複合体に結合して活性化を引き起こすことを示しました。[ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]

賞と表彰

ジュールス・A・ホフマン、ヨーラン・K・ハンソン（ノーベル生理学・医学委員会委員長）、ボイトラー
ジュールス・A・ホフマン（背景）とボイトラー
ソルナのカロリンスカ研究所で行われたノーベル賞記者会見に出席したブルース・ボイトラー氏

受賞歴

名誉博士号

  • 2007年 -ミュンヘン工科大学、名誉医学博士号（ドイツ）
  • 2009年 -厦門大学名誉博士号（中国）
  • 2012年 -トリニティ・カレッジ名誉教授（アイルランド）
  • 2013年 -北京大学名誉教授（中国）
  • 2014年 - 上海交通大学名誉教授（中国）
  • 2014年 - 厦門大学ビュートラー研究所評議会議長（中国）
  • 2014年 - 厦門大学名誉教授（中国）
  • 2015年 - チリ大学ホノリス・カウサ博士。チリ
  • 2015年 - マルセイユ大学ホノリス・カウサ博士。フランス
  • 2015年 - ブラジリア大学、ホノリス・カウサ博士。ブラジル
  • 2015年 - 名誉博士号、[ 132 ]ノルウェー科学技術大学（NTNU）; ノルウェー
  • 2015年 - タイ、ナレースワン大学名誉教授
  • 2016年 - ギリシャ、アテネ大学名誉博士号
  • 2017 - 医学博士。オタワ大学名誉教授。カナダ
  • 2017年 - 天津大学名誉教授（中国）
  • 2019年 - ユダヤ神学校名誉学位（米国）
  • 2019 - Laurea Magistrale Honis causa in Medicina e Chirurgia (LM41)、[ 133 ]カタンツァーロ マグナ グレシア大学。イタリア

家族

ブルース・ビュートラーは、アーネスト・ビュートラー（1928年 - 2008年）とブロンデル・メイ・ビュートラー（旧姓フライシャー、1928年 - 2019年）の三男でした。兄弟姉妹には、2人の兄（スティーブン [1952年生まれ]、アール [1954年生まれ]）と妹のデボラ [1962年生まれ] がいました。[ 134 ]

アーネスト・ボイトラーは血液学者であり、遺伝医学者でもありました。G-6-PD欠損症[ 135 ] 、その他の溶血性貧血[ 136 ]、[ 137 ]、鉄代謝[ 138 ]、糖脂質蓄積症[ 139 ] 、白血病[ 140 ] 、 [ 141 ]、そしてX染色体不活化の発見[ 142 ]で有名です。 彼はブルースと同時期にスクリプス研究所の教授兼学科長を務めていました。2人は2008年にアーネスト・ボイトラーが亡くなるまで、いくつかのテーマで生産的な共同研究を行いました。[ 13 ] [ 14 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ]

アーネスト・ボイトラーの両親はともに医師であった。[ 147 ]ブルース・ボイトラーの父方の祖母、ケーテ・ボイトラー（旧姓イタリナー、アンナ・ロスシュタインの娘、1896-1999）[ 148 ]は小児科医であり、ベルリンのシャリテ病院で研修を受け、1923年に医師免許を取得した。ケーテ・イタリナーは1925年にアルフレッド・ボイトラーと結婚した。同じく医師であるアルフレッド・ボイトラーは、スペクトル物理学者のハンス・G・ボイトラー（1896-1942）のいとこであった。ボイトラーは1936年に米国に移住するまで、カイザー・ヴィルヘルム研究所とベルリン大学で働いていた。彼は亡くなるまでシカゴ大学で研究を続けた。[ 149 ]

ブルース・ビュートラーは1980年にバーバラ・ビュートラー（旧姓ランツル）と結婚し、1988年に離婚した。夫婦には3人の息子が生まれた。[ 150 ] [ 151 ] [ 12 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c「2011年ノーベル生理学・医学賞」（プレスリリース）ノーベル財団. 2011年10月3日.
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ウィキメディア・コモンズには、ブルース・ビュートラーに関連するメディアがあります。
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