ブホルミン
化合物
医薬品化合物
ブホルミン
ブホルミンの骨格式
臨床データ

投与経路		オーラル
ATCコード
薬物動態データ
排泄腎臓
識別子
CAS番号
  • 692-13-7 ☒北
PubChem CID
  • 2468
ドラッグバンク
  • DB04830 チェックはい
ケムスパイダー
  • 2374 チェックはい
ユニイ
  • W2115E9C7B
ケッグ
  • D00595 チェックはい
チェビ
  • チェビ:3209
チェムブル
  • ChEMBL39736 チェックはい
PDBリガンド
  • BFR ( PDBe、RCSB PDB )
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID6046420
ECHA 情報カード100.010.662
化学および物理データ
式C 6 H 15 N 5
モル質量157.221  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CCCCNC(=N)NC(=N)N
  • InChI=1S/C6H15N5/c1-2-3-4-10-6(9)11-5(7)8/h2-4H2,1H3,(H6,7,8,9,10,11) チェックはい
  • キー:XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

ブホルミン（1-ブチルビグアニド）は、ビグアニド系の経口糖尿病薬であり、化学的にはメトホルミンおよびフェンホルミンと類似しています。ブホルミンは、ドイツの製薬会社グリューネンタール社によってシルビンという商品名で販売されていました。

化学と動物毒物学

塩酸ブホルミンは、白色から淡黄色の結晶性微粉末で、無臭、弱酸性の苦味を有する。融点は174～177℃、強塩基であり、水、メタノール、エタノールに溶けやすいが、クロロホルムおよびエーテルには溶けない。[1] [2]毒性：モルモット皮下投与LD50は18mg/kg、マウス腹腔内投与LD50は140mg/kg、経口投与LD50は300mg/kgである。[3]オクタノール-水分配係数（log P）は-1.20E+00、水溶解度は25℃で7.46E+05mg/Lである。蒸気圧は25℃（EST）で1.64E-04mmHgである。ヘンリー定数は25℃（EST）で8.14E-16 atm-m³/モルです。大気中の-OH反応速度定数は25℃で1.60E-10 cm³/分子・秒です。[4]

作用機序

ブホルミンは、消化管からのブドウ糖の吸収を遅らせ、インスリン感受性と細胞へのブドウ糖の取り込みを高め、肝臓でのブドウ糖合成を阻害します。ブホルミンをはじめとするビグアナイド薬は、血糖降下薬ではなく、抗高血糖薬です。低血糖を引き起こすのではなく、糖尿病患者の基礎血糖値および食後高血糖を低下させます。[5]ビグアナイド薬はグルカゴンの作用に拮抗し、空腹時血糖値を低下させる可能性があります。[6]

薬物動態学

ボランティアにブホルミン50mgを経口投与したところ、投与量の約90%が尿中に回収され、排泄速度定数は0.38/時でした。ブホルミンは強塩基（pKa = 11.3）であり、胃で吸収されません。約1mg/kgのブホルミン-14-Cを静脈内注射した後、初期血清濃度は0.2〜0.4μg/mLです。血清レベルと尿中排泄速度は直線的に相関しています。[7]ヒトでは、50mgの14-C-ブホルミンを経口投与した後、最大血清濃度は0.26〜0.41μg/mLでした。ブホルミンは平均半減期2時間で排泄されました。投与量の約84%が尿中に未変化体として排泄されました。[8]ブホルミンはヒトでは代謝されません。経口ブホルミンおよびその他のビグアナイド薬の生物学的利用能は40～60%です。血漿タンパク質への結合は認められないか、非常に低い値です。[9] [10] [11]

投与量

ブホルミンの1日量は経口で150～300mgです。[12]ブホルミンは徐放性製剤であるシルビン・リタードとしても入手可能で、ルーマニアでは現在も販売されています。

副作用と禁忌

副作用としては、食欲不振、吐き気、下痢、金属味、体重減少などが挙げられます。糖尿病性昏睡、ケトアシドーシス、重度の感染症、外傷、ブホルミンで高血糖をコントロールできない可能性のあるその他の状態、腎機能障害または肝機能障害、心不全、最近の心筋梗塞、脱水症状、アルコール依存症、および乳酸アシドーシスを誘発する可能性のある状態には禁忌です。

毒性

日医工（日本）製のブリスターパック入りブホルミン（ジベトス）50mg錠2錠。

ブホルミンは、乳酸アシドーシスを引き起こすリスクが高いため、多くの国で市場から撤退しました（米国では販売されていませんが、米国では販売されていません）。ブホルミンは現在も入手可能で、ルーマニア（徐放性シルビン・リタードはゼンティバ社から販売されています）、ハンガリー、[13] [14 ] [15] [16]台湾[17]および日本（日医工株式会社から「ディベトス錠」として販売されており、1錠あたりブホルミン塩酸塩50mgを含有）で処方されています。[18]乳酸アシドーシスは、血漿中ブホルミン濃度が0.60 μg/mLを超える患者にのみ発現し、腎機能が正常な患者ではまれでした。[19] [20] [21]

ある報告では、ブフォルミンを服用中に乳酸アシドーシスを発症した24人の患者において、毒性経口投与量は329±30mg/日であった。別の24人の患者群では、258±25mg/日を服用したが、ブフォルミンを服用しても乳酸アシドーシスは発症しなかった。[22]

抗がん作用

ブホルミンは、フェンホルミンやメトホルミンとともに、癌の増殖と発達を阻害する。[23] [24] [ 25] [26] [27]これらの薬剤の抗癌作用は、ワールブルグ効果を阻害し、癌細胞に特徴的な細胞質解糖をミトコンドリアによるピルビン酸の正常な酸化に戻す能力によるものである。[28]メトホルミンは、 AMPK活性化とmTor経路阻害によって、糖尿病患者の肝臓におけるグルコース産生を抑制し、癌におけるワールブルグ効果を阻害する。[29]ブホルミンは、化学的に誘発されたラット乳癌において、癌の発生率、多発性、および腫瘍量を減少させたが、メトホルミンとフェンホルミンは対照群と比較して、発癌プロセスに統計的に有意な影響を与えなかった。[30]ブホルミンはまた、子宮内膜癌細胞[31] 、肺癌細胞[32] 、および子宮頸癌細胞において、抗増殖および抗浸潤効果を示す。[33]

抗ウイルス特性

ビグアナイド薬がインフルエンザに有効であることが初めて指摘されたのは1940年代でした。[34]さらなる研究により、試験管内試験（in vitro）での抗ウイルス活性が確認されました。[35]特にブホルミンは、ワクチン接種とインフルエンザに対して強力な抗ウイルス作用を示しました。[36] [37] [38]ブホルミンは、インフルエンザ[39]と中東呼吸器症候群関連コロナウイルス[40]が利用するmTOR経路を阻害する代謝性抗ウイルス薬です。

歴史

ブホルミンは1957年に経口糖尿病薬として合成されました。[41]

合成

ブホルミン合成：[42]シャピロ、フリードマン、米国特許第2,961,377号（1960年USV）。

ブホルミンはブチルアミンと2-シアノグアニジンの反応によって得られる。

参考文献

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