ブスルファン

ブスルファン

臨床データ
商号	マイレラン、ブシルベックス、ブスルフェクスIV
その他の名前	1,4-ブタンジオールジメタンスルホネート
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a682248
ライセンスデータ	EU  EMA :  INN による US デイリーメッド： ブスルファン 米国 FDA：ブスルファン
妊娠 カテゴリー	AU : D
投与経路	経口、静脈内
ATCコード	L01AB01 ( WHO )
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ） CA : ℞のみ 英国： POM（処方箋のみ） 米国: ℞のみ EU：処方箋のみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	60～80%（経口）
タンパク質結合	32.4%
代謝	肝臓
消失半減期	2.5時間
排泄	尿（25～60%）
識別子
IUPAC名 ブタン-1,4-ジイルジメタンスルホネート
CAS番号	55-98-1^Y
PubChem CID	2478
IUPHAR/BPS	7136
ドラッグバンク	DB01008^Y
ケムスパイダー	2384^Y
ユニイ	G1LN9045DK
ケッグ	D00248^Y
チェビ	チェビ:28901^Y
チェムブル	ChEMBL820^Y
CompToxダッシュボード （EPA）	DTXSID3020910
ECHA 情報カード	100.000.228
化学および物理データ
式	C 6 H 14 O 6 S 2
モル質量	246.29  g·mol ^−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 CS(=O)(=O)OCCCCOS(=O)(=O)C
InChI InChI=1S/C6H14O6S2/c1-13(7,8)11-5-3-4-6-12-14(2,9)10/h3-6H2,1-2H3^Y キー:COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N^Y
（確認する）

ブスルファン（マイレラン、グラクソ・スミスクライン、ブスルフェックスIV、大塚アメリカ製薬）は、 1959年から使用されている化学療法薬です。アルキルスルホン酸塩類に属する、細胞周期非特異的アルキル化抗腫瘍剤です。化学名は1,4-ブタンジオールジメタンスルホン酸塩です。

歴史

ブスルファンは、1999年に米国食品医薬品局（FDA）により慢性骨髄性白血病（CML）の治療薬として承認されました。ブスルファンは慢性骨髄性白血病（CML）の化学療法の中心でしたが、新たなゴールドスタンダードであるイマチニブに取って代わられました。ただし、この薬剤は比較的低コストであるため、現在でもある程度使用されています。

適応症

ブスルファンは、小児および成人において、骨髄移植前の前処置薬として、シクロホスファミドまたはフルダラビン／クロファラビンとの併用で使用され、特に慢性骨髄性白血病（CML）やその他の白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患において使用されます。ブスルファンは腫瘍量を抑制できますが、腫瘍形質転換を予防したり、細胞遺伝学的異常を修正したりすることはできません。

この薬は最近、血小板輸送セロトニンの肝再生における役割を調べる研究に使用されました。^[1]

可用性

マイレランは、1錠あたりブスルファン2mgを含有する白色フィルムコーティング錠として供給されます。2002年以降、ブスルファンの静脈内投与に大きな関心が寄せられています。ブスルフェクスは、ブスルファン6mg/mlを含む静脈内溶液として供給されます。ブスルフェクスは経口ブスルファンと同等の有効性を示し、毒性副作用はより少ないと考えられています。薬物動態および動態試験はこの使用法を支持しており、特に虚弱患者における移植レジメンでの使用が促進されています。フルダラビンとブスルファンの併用は、この使用法の典型的な例です。

副作用

毒性には、間質性肺線維症（「ブスルファン肺」）、色素沈着、発作、肝静脈閉塞症（VOD）または類洞閉塞症候群（SOS）、^{[2] [3]} 嘔吐、および消耗症候群が含まれる。ブスルファンは、男性のインポテンス（生殖細胞を死滅させる）、血小板減少症（血小板数および活性の低下した状態）、および場合によっては髄質形成不全も誘発する。^[4] 発作とVODはブスルファン療法における深刻な懸念事項であり、これらの影響を避けるために予防法がしばしば用いられる。肝VODは用量制限毒性である。VODの症状には、体重増加、ビリルビン上昇、痛みを伴う肝腫大、および浮腫などがある。ブスルファンがVODを引き起こす理由はほとんどわかっておらず、致命的となる可能性がある。^[3] ウルソジオールは静脈閉塞症の予防に考慮されることがある。

嘔吐を防ぐために、ブスルファンの前に制吐剤が投与されることがよくあります。

発作予防のため、フェニトインを併用することがあります。レベチラセタムはブスルファン誘発性発作の予防に有効性を示しています。ベンゾジアゼピン系薬剤もブスルファン誘発性発作に使用できます。^[5]

ブスルファンは、 IARCによってグループ 1 の発がん性物質として分類されています。

投与量、投与方法、および薬物動態

成人および体重12kgを超える小児における骨髄移植前のコンディショニングにおけるシクロホスファミドの補助療法として、ブスルファン（ブルスルフェックス）を0.8 mg/kgを6時間ごとに16回（4日間）静脈内投与する。静脈内ブスルファンは通常2時間かけて投与する。静脈内および経口製剤のいずれの場合も、ブスルファン投与前に予防的制吐剤を投与し、投与後には定期的に制吐剤を投与する必要がある。ブスルファンの経口バイオアベイラビリティは個人差が大きい^{[6] 。}吐き気や嘔吐のリスクを軽減するため、ブスルファンは空腹時に服用することが推奨される。

経口投与後1時間以内に最高血漿濃度に達します。薬物の約30%はアルブミンなどの血漿タンパク質に結合します。

ブスルファンの治療薬物モニタリングは、トラフ値（投与前）に基づいて実施され、目標6時間曲線下面積（AUC）は900～1500マイクロモル/分です。AUC（6時間）が1500マイクロモル/分を超えると肝VOD（肝障害性酸素不足）と関連し、その後の用量減量を検討する必要があります。AUC（6時間）が900マイクロモル/分未満の場合、骨髄 除去が不完全となるため、その後の用量漸増を検討する必要があります。用量調整は一次速度論を用いて行われ、調整用量＝現在の用量×（目標AUC/実際のAUC）となります。

薬物相互作用

ブスルファンは肝臓でグルタチオン抱合により不活性代謝物に代謝される。 イトラコナゾールはブスルファンのクリアランスを最大25%低下させ、AUCが1500マイクロモル/分を超え、肝VODのリスクを高める可能性がある。ブスルファン使用後72時間以内にアセトアミノフェンを併用すると、アセトアミノフェンもグルタチオンを介して代謝され、貯蔵アセトアミノフェンを枯渇させる可能性があるため、ブスルファンのクリアランスが低下する（ブスルファンのAUCが上昇する）可能性がある。 フェニトインはブスルファンの肝クリアランスを上昇させる（ブスルファンのAUCが低下）。しかし、ブスルファンの臨床試験はフェニトインを服用している患者を対象に実施されているため、ブスルファンとフェニトインを併用している患者の場合、経験的な用量調整は不要である。

薬理学

ブスルファンはアルキルスルホン酸塩です。これはアルキル化剤であり、 DNA塩基のグアニンとアデニン、およびグアニンとグアニンの間にDNA-DNA鎖間架橋を形成します。^[7]これはSN2反応によって起こり、比較的求核性の高いグアニンN7がメシル酸脱離基に隣接する炭素を攻撃します。DNA架橋はDNA複製を阻害します。DNA鎖内架橋は細胞機構によって修復できないため、細胞はアポトーシスを起こします。^[8]

複合化

ウレイドシクロデキストリンとブスルファンの分子認識が研究された。^{[9]尿素とブスルファンのスルホン}酸部分との間の静電相互作用による複合体の形成が観察された。

この複合型には別の構造が使用されており、2つの二糖ユニットが尿素リンカーによってジアザクラウンエーテル組織化プラットフォームに結合されている。^[10]

参考文献

1. Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther D, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien P (2006). 「血小板由来セロトニンは肝再生を促進する」. Science . 312 (5770): 104–7 . Bibcode :2006Sci...312..104L. doi :10.1126/science.11​​23842. PMID  16601191. S2CID  43189753.
2. Grigg A, Gibson R, Bardy P, Szer J (1996). 「自家幹細胞移植後の急性門脈血栓症」.骨髄移植. 18 (5): 949–53 . PMID  8932850.
3. Brisse H, Orbach D, Lassau N, Servois V, Doz F, Debray D, Helfre S, Hartmann O, Neuenschwander S (2004). 「小児における抗腫瘍化学療法中の門脈血栓症：5症例の報告と文献レビュー」Eur. J. Cancer . 40 (18): 2659–66 . doi :10.1016/j.ejca.2004.06.013. PMID  15571949.
4. Hayhoe FG, Kok D (1957). 「ブスルファン療法中の慢性骨髄性白血病における髄質無形成症」Br Med J. 2 ( 5059): 1468–71 . doi :10.1136/bmj.2.5059.1468. PMC 1962898. PMID  13489262 . 
5. Eberly AL, Anderson GD, Bubalo JS, McCune JS (2008年12月). 「高用量ブスルファン誘発性発作の最適予防」. Pharmacotherapy . 28 (12): 1502– 1510. doi :10.1592/phco.28.12.1502. PMID  19025431. S2CID  31338996.
6. ハッサン M、リュングマン P、ボルメ P、リンデン O、シルシュコヴァー Z、ベカッシー A、スターリー J、ワリン I、コールバーグ N (1994)。 「ブスルファンのバイオアベイラビリティ」。血。84 (7): 2144–50 .土井: 10.1182/blood.V84.7.2144.2144。PMID  7919328 。2018年2月4日に取得。
7. 岩本徹、ヒラクY、及川S、水谷H、小島M、川西S (2004年5月)。 「ブスルファンによって形成される 5'-GA-3' 配列における DNA 鎖内架橋と細胞毒性効果におけるその役割」。がん科学。95 (5): 454– 8.土井: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03231.x。PMC 11158704。PMID  15132775。S2CID 28337537  。 
8. Karstens A, Kramer I (2007). 「希釈ブスルファン輸液の化学的および物理的安定性」EJHP Science 13 : 40–7 .
9. Menuel S, Joly JP, Courcot B, Elysee J, Ghermani NE, Marsura A (2007). 「ビス-β-シクロデキストリン擬似クリプタンドの合成とブスルファン抗癌剤への包接能」Tetrahedron . 63 (7): 1706–14 . doi :10.1016/j.tet.2006.10.070.
10. Porwanski S, Florence DC, Menuel S, Joly JP, Bulach V, Marsura A (2009). 「ビス-β-シクロデキストリニル-およびビス-セロビオシル-ジアザクラウン：合成および抗癌剤ブスルファンと2種類の塩基性アミノ酸に対する分子錯体形成挙動」. Tetrahedron . 65 (31): 6196– 6203. doi :10.1016/j.tet.2009.05.057.

外部リンク

• 「ブスルファン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。2016年7月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。