CMAH
ヒトにおける偽遺伝子

CMAHP
識別子
エイリアスCMAHP、CMAH、CSAH、シチジンモノホスホ-N-アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ、擬遺伝子
外部IDMGI : 103227; GeneCards : CMAHP; OMA :CMAHP - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

8418

12763

アンサンブル

ENSG00000168405

ENSMUSG00000016756

ユニプロット

Q9Y471

Q61419

RefSeq (mRNA)

NM_003570

NM_001111110
NM_001284519
NM_001284520
NM_007717

RefSeq（タンパク質）

該当なし

NP_001104580
NP_001271448
NP_001271449
NP_031743

場所（UCSC）6章: 25.06 – 25.45 Mb13章: 24.51 – 24.66 MB
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

シチジンモノホスホ- N -アセチルノイラミン酸水酸化酵素( Cmah ) は、CMAH遺伝子によってコードされている酵素です。[5] [6] [7]ほとんどの哺乳類では、この酵素はN-アセチルノイラミン酸(Neu5Ac) を水酸化して、N-グリコリルノイラミン酸 (Neu5Gc) を生成します。[6] Neu5Ac と Neu5Gc は、特にシアロ糖タンパク質 (シアリン酸ファミリーの一部) のグリコカリックスを構成する哺乳類のグリカンです。[8] ヒトにおける CMAH相当物は擬似遺伝子( CMAHP )です。 [ 9 ]正常なヒト組織ではNeu5Gcは検出されません。[6]この欠損によってヒトに対して、脳成長の促進、 [10]ヒト免疫システムによる自己認識の改善、[11]アテローム性動脈硬化症に対する感受性など、いくつかの影響が提案されています。[12]赤肉や乳製品に含まれるNeu5Gcがヒトの組織に取り込まれることは、2型糖尿病や慢性炎症などの慢性疾患と関連していることが分かっています。[13] [14]

発見

Neu5AcからNeu5Gcへの生合成経路は1988年にShawとSchauerによって発見され、 [15] Neu5Gc、Neu5Ac、CMAHPのタンパク質とDNA配列は1998年にIrieらによって記述されました。 [6]

他の哺乳類における機能

Neu5AcやNeu5Gcなどのシアル酸は、リガンド-受容体、細胞-細胞、細胞-病原体相互作用に関与する複合糖質の糖鎖末端成分である。 [5] Neu5Gcは、マウスにおいてタンパク質代謝、シグナル伝達、ほとんどの有機分子の代謝、免疫など、さまざまなプロセスに関与していることが示されている。[8]

猫のAB型血液型

猫の血液型は、主にAB型血液型システムによって決定され、猫が持つCMAHアレルによって決定されます。大多数のA型は、一部の品種でのみ高頻度に見られる劣性遺伝子であるB型よりも優性であるようです。「AB型」は、3つ目の劣性アレルによって発現するようです。[ 16 ]

ヒトにおける機能

Neu5Gcは正常なヒト組織中に見出されており、胎児組織[11]や癌組織[17]にはより多く見出されています。研究によると、Neu5Gcは優れた癌細胞マーカーとなる可能性があることが示唆されています。[17] Neu5Gcは機能的なCMAHによってのみ生成されますが、これはヒトには存在しないため、研究者たちはヒトにおけるNeu5Gcの代替供給源を探してきました。[18]現在の研究では、Neu5Gcは赤身の肉や乳製品の摂取を通じてヒトの組織に取り込まれることが示唆されています。[18] [13]この取り込みプロセスには、マクロピノサイトーシス、リソソームへの送達、そしてシアリント​​ランスポーターを介した遊離Neu5Gcの細胞質への輸出が含まれます。[18] [14]

Neu5GcはNeu5Acと酸素が1つだけ異なるため、ヒトの生化学的経路では天然のシアリン酸のように扱われます。[14]しかし、免疫系は同じようには機能しません。すべてのヒトが、さまざまなスペクトルの抗Neu5Gc抗体をさまざまな量で持っています。[13]赤身の肉や乳製品を多く摂取する食事によりNeu5Gcが組織に絶えず取り込まれると、抗Neu5Gc抗体が慢性炎症を引き起こし、特に血管や管腔臓器の内壁に顕著になります。[13]これらの部位は、アテローム性動脈硬化症や上皮癌の発生頻度が高く、どちらも赤身の肉や乳製品の摂取と関連しており、慢性炎症によって悪化します。[19]赤身の肉の摂取と慢性炎症は、2型糖尿病や加齢性黄斑変性症などの疾患にも関連していることが分かっているため、Neu5Gcはこれらの疾患の発症にも関連している可能性があります。[13] [14]

最近のデータは、癌における低酸素状態が、ヒト組織へのNeu5Gcの取り込みに必要なリソソームシアリン酸トランスポーターの発現をアップレギュレーションする可能性があることを示唆している。[19] [14]さらに、成長因子はマクロピノサイトーシスの増強を活性化し、Neu5Gcの取り込みを増加させる可能性がある。[14]研究では、胎児組織も母親の食事源からNeu5Gcを取り込む能力があることが示されており、これがヒト胎児におけるNeu5Gcレベルの上昇を説明できる可能性がある。[19]

動物由来の様々なバイオ医薬品にNeu5Gcが含まれていることは、人体の健康に影響を与える可能性があり、現在も研究が続けられています。 [13]合併症としては、免疫過敏反応、循環血中のバイオ医薬品の半減期の短縮、免疫複合体の形成、Neu5Gc抗体濃度の上昇、バイオ医薬品ポリペプチドに対する免疫反応性の増強、組織へのNeu5Gcの直接的な負荷などが挙げられます。 [19]

動物モデル

Cmahをノックアウトしたマウスは、ランニング持久力[20]や心血管系の脆弱性、特に赤身の肉の摂取に対する反応において、ヒトに類似した多くの特徴を示します。しかしながら、ノックアウトマウスは抗Neu5Gc抗体を自動的に生成しません。これは、ヒトでは自然に起こる、リポ多糖殻にNeu5Gcを取り込んだ細菌からの刺激がないためと考えられています。この種の抗体を生成するには、Neu5Gcを含んだ赤血球を用いた手動免疫が必要です[12] 。

進化

ゲノム解析によると、CMAH遺伝子は後口動物、一部の単細胞藻類、および一部の細菌にのみ存在することが示されている。[21] CMAHの近縁種は、ホヤ類、多くの魚類、アホロートル、ほとんどの爬虫類、およびすべての鳥類を含む他の多くの後口動物系統では失われている。 [21]哺乳類では、新世界ザル、ヨーロッパハリネズミ、フェレット、一部のコウモリ、マッコウクジラ、およびカモノハシでこの遺伝子が欠損しているか機能しない。[21]機能的なCMAH遺伝子を欠くこれらの動物はNeu5Gcを発現しない。[21]

人類の進化

ヒトにおけるNeu5Gcの不在は、ヒト遺伝子CMAHのエクソンの92bp欠失によるものである。[6]マウス、ブタ、チンパンジーのCMAHをコードする配列はcDNAクローニング技術を用いて調べられ、非常に類似していることが判明した。[21]しかし、相同なヒトcDNAは、5'領域の92bp欠失によってこれらのcDNAと異なる。[21]マウス水酸化酵素遺伝子のエクソン5に対応するこの欠失は、ヒトにおいてフレームシフト変異とポリペプチド鎖の早期終結を引き起こす。 [6]短縮版のヒト水酸化酵素mRNAは活性酵素をコードできないため、Neu5Gcはヒト組織では検出されないと思われる。 [15]

この遺伝子を不活性化させた欠失は、人類がアフリカの大型類人猿から分岐した約320万年前に発生し、急速に人類集団に定着しました。 [10] この擬似遺伝子のヒトにおける系統は、290万年前にアフリカで別の深い分岐があり、その後複雑な歴史を辿ったことを示しています。[10]

性淘汰はヒトにおける非機能性CMAHの固定に寄与した可能性がある。 [22]この仮説はマウスで検証されており、非機能性CMAHを持つメスは、抗Neu5Gc抗体がメスの生殖管に移動してNeu5Gc陽性精子を破壊するため、機能性CMAHを持つオスとの生殖不適合性を示した。[22]

人類の進化への影響

CMAHのような擬似遺伝子は、対立遺伝子の固定や人口動態史の研究に利用できる。[23] CMAH ハプロタイプ多様性の解析は、鮮新世・更新世の人類の人口動態史を調べるために利用されてきた。[23]

ヒトが大型類人猿から分岐した後にCMAHの機能を失ったことは、ヒトの発達におけるCMAHの役割にいくつかの意味合いを持っており、その中には、脳の成長の制約の緩和と走行持久力の向上という、ヒトの進化に重要だと考えられている2つの特徴が含まれる。 [10] [20]ほとんどの哺乳類では、脳内のCMAHの 発現はダウンレギュレーションされており、マウスでは実験的にCMAHをアップレギュレーションすると致死的となる。[10]マウスでの実験的なCMAHの喪失は、走行持久力の向上と筋肉疲労の軽減をもたらし、これは遺伝子の固定時に祖先ホモにとって有益であった可能性がある。[20]

病原性への影響

ヒトにおけるNeu5Gcの喪失は、一般病原体に対する耐性とヒト特異的病原体の病原性の増加に寄与している可能性がある。 [24]宿主のシアリン酸を利用して胃腸反応を誘発するヒト特異的コレラは、Neu5Acを優先的に使用し、Neu5Gcによって阻害される。[24]

CMAHの非機能化により、シアリン酸の多様性が減少し、ヒトは一部のウイルスに対する感受性が高まった。 [11]細胞に侵入する前にNeu5Acに結合するウイルスは、Neu5Acの高密度化によって感受性が高まり、ヒト細胞膜上に他のシアリン酸が存在していれば、この感受性は低下する。[11]例えば、ヒトにおける最も重篤なマラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫は、赤血球膜上のNeu5Acに結合します。[11] [19]

これらの悪影響とは対照的に、CMAHを失うことで、家畜に下痢性疾患を引き起こす病原体[11] 、 大腸菌K99、伝染性胃腸炎コロナウイルス（TGEV）[19] 、サルウイルス40（SV40）[19]など、Neu5Gcを標的とするあらゆる病原体から人間が実際に保護されるはずです。

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000168405 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000016756 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ ab 川野 剛志、小山 聡、竹松 秀、小堤 雄志、川崎 秀志、川島 聡、他 (1995年7月). 「シチジンモノホスホ-N-アセチルノイラミン酸水酸化酵素の分子クローニング．種および組織特異的なN-グリコリルノイラミン酸発現の制御」. The Journal of Biological Chemistry . 270 (27): 16458–63 . doi : 10.1074/jbc.270.27.16458 . PMID  7608218.
  6. ^ abcdef 入江 明、小山 聡、小堤 雄一、川崎 剛、鈴木 明 (1998年6月). 「ヒトにおけるN-グリコリルノイラミン酸の不在の分子基盤」. The Journal of Biological Chemistry . 273 (25): 15866–71 . doi : 10.1074/jbc.273.25.15866 . PMID  9624188.
  7. ^ 「Entrez Gene: CMAH シチジン一リン酸-N-アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ (CMP-N-アセチルノイラミン酸モノオキシゲナーゼ)」。
  8. ^ ab Kwon DN, Chang BS, Kim JH (2014). 「CMAH不活性化がマウスの肺、腎臓、心臓に及ぼす影響に関する遺伝子発現および経路解析」. PLOS ONE . 9 (9): 1– 13. Bibcode :2014PLoSO...9j7559K. doi : 10.1371/journal.pone.0107559 . PMC 4167996. PMID  25229777 . 
  9. ^ 「CMAHPシチジンモノホスホ-N-アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ、擬遺伝子 [ホモ・サピエンス (ヒト)]」NCBI GenBank 2019年10月12日。
  10. ^ abcde Chou HH, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E, Leakey M, et al. (2002年9月). 「CMP-N-アセチルノイラミン酸水酸化酵素の不活性化は、ヒトの進化における脳の拡大に先立って起こった」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (18): 11736–41 . Bibcode :2002PNAS...9911736C. doi : 10.1073/pnas.182257399 . PMC 129338. PMID  12192086 . 
  11. ^ abcdef Varki A (2001). 「ヒトにおけるN-グリコリルノイラミン酸の消失：メカニズム、結果、そしてヒト科動物の進化への影響」アメリカ自然人類学ジャーナル. 補遺33(補遺): 54– 69. doi :10.1002/ajpa.10018. PMC 7159735. PMID 11786991  . 
  12. ^ ab Kawanishi K, Dhar C, Do R, Varki N, Gordts PL, Varki A (2019年8月). 「ヒト種特異的なCMP-N-アセチルノイラミン酸水酸化酵素の欠損は、内因性および外因性のメカニズムを介してアテローム性動脈硬化症を増強する」米国科学アカデミー紀要. 116 (32): 16036– 16045. doi : 10.1073/pnas.1902902116 . PMC 6690033. PMID 31332008  . 
  13. ^ abcdef Padler-Karavani V, Yu H, Cao H, Chokhawala H, Karp F, Varki N, et al. (2008年10月). 「正常ヒトにおける抗Neu5Gc抗体の特異性、存在量、組成の多様性：疾患への潜在的な影響」. Glycobiology . 18 (10): 818–30 . doi : 10.1093/glycob/cwn072 . PMC 2586336. PMID  18669916 . 
  14. ^ abcdef Varki A (2010年5月). 「コロキウム論文：シアリン酸遺伝学と生物学におけるヒト特有の進化」.米国科学アカデミー紀要. 107 Suppl 2 (suppl. 2): 8939–46 . Bibcode :2010PNAS..107.8939V. doi : 10.1073/pnas.0914634107 . PMC 3024026. PMID  20445087 . 
  15. ^ ab Shaw L, Schauer R (1988年6月). 「N-グリコロイルノイラミン酸の生合成は、N-アセチルノイラミン酸のCMPグリコシドの水酸化によって起こる」. Biological Chemistry Hoppe-Seyler . 369 (6): 477– 86. doi :10.1515/bchm3.1988.369.1.477. PMID  3202954.
  16. ^ Bighignoli B, Niini T, Grahn RA, Pedersen NC, Millon LV, Polli M, 他 (2007年6月). 「飼い猫のAB型血液型に関連するシチジンモノホスホ-N-アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ（CMAH）変異」. BMC Genetics . 8 : 27. doi : 10.1186/1471-2156-8-27 . PMC 1913925. PMID  17553163 . 
  17. ^ ab Malykh YN, Schauer R, Shaw L (2001). 「ヒト腫瘍におけるN-グリコリルノイラミン酸」. Biochimie . 83 (7): 623–34 . doi :10.1016/s0300-9084(01)01303-7. PMID  11522391.
  18. ^ abc Tangvoranuntakul P, Gagneux P, Diaz S, Bardor M, Varki N, Varki A, et al. (2003年10月). 「ヒトにおける免疫原性非ヒト食物由来シアリン酸の摂取と取り込み」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (21): 12045–50 . Bibcode :2003PNAS..10012045T. doi : 10.1073/pnas.2131556100 . PMC 218710. PMID  14523234 . 
  19. ^ abcdefg Varki A (2009年4月). 「人類の進化におけるシアリン酸生物学の多様な変化」. Glycoconjugate Journal . 26 (3): 231–45 . doi :10.1007/s10719-008-9183-z. PMC 7087641. PMID 18777136.  S2CID 13169985  . 
  20. ^ abc Okerblom J, Fletes W, Patel HH, Schenk S, Varki A, Breen EC (2018). 「マウスにおけるヒト様Cmah不活性化はランニング持久力を向上させ、筋肉の疲労を軽減する：人類進化への示唆」Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences . 285 (1886) 20181656. doi : 10.1098/rspb.2018.1656 . PMC 6158528 . PMID  30209232. 
  21. ^ abcdef Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D (2018年1月). 「炎症誘発性ヒト異種抗原Neu5Gcを合成する酵素、CMP-Neu5Acヒドロキシラーゼ（CMAH）の系統学的分布」. Genome Biology and Evolution . 10 (1): 207– 219. doi :10.1093/gbe/evx251. PMC 5767959. PMID  29206915 . 
  22. ^ ab Ghaderi D, Springer SA, Ma F, Cohen M, Secrest P, Taylor RE, et al. (2011). 「父性抗原に対する雌の免疫による性選択は機能喪失アレルを修正できる」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 108 ( 43 ): 17743–48 . Bibcode :2011PNAS..10817743G. doi : 10.1073/pnas.1102302108 . PMC 3203784. PMID  21987817 . 
  23. ^ ab 早川 剛志、Aki I、Varki A、Satta Y、Takahata N (2005). 「ヒト特異的CMP-N-アセチルノイラミン酸水酸化酵素擬遺伝子の固定とハプロタイプ多様性のヒト進化への影響」遺伝学172 (2): 1139–46 . doi :10.1534/genetics.105.046995. PMC 1456212. PMID  16272417 . 
  24. ^ ab Alisson-Silva F, Liu JZ, Diaz SL, Deng L, Gareau MG, Marchelletta R, et al. (2018). 「ヒトにおける上皮細胞Neu5Gc発現の進化的消失とコレラに対する種特異的感受性」. PLOS Pathogens . 14 (6): 1– 20. doi : 10.1371/journal.ppat.1007133 . PMC 6023241. PMID  29912959 . 

さらに読む

  • Varki A (2001年7月). 「ヒトにおけるN-グリコリルノイラミン酸欠乏症」. Biochimie . 83 (7): 615–22 . doi :10.1016/S0300-9084(01)01309-8. PMID  11522390.
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1996年9月). 「正規化と減算：遺伝子発見を促進する2つのアプローチ」. Genome Research . 6 (9): 791–806 . doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.
  • 入江 明、鈴木 明（1998年7月）「CMP-N-アセチルノイラミン酸水酸化酵素はヒトでは完全に不活性である」生化学および生物物理学的研究通信. 248 (2): 330–3 . doi :10.1006/bbrc.1998.8946. PMID  9675135.
  • Chou HH, Takematsu H, Diaz S, Iber J, Nickerson E, Wright KL, 他 (1998年9月). 「ヒトCMP-シアリン酸水酸化酵素の変異はホモ-パン種分岐後に発生した」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (20): 11751–6 . Bibcode :1998PNAS...9511751C. doi : 10.1073/pnas.95.20.11751 . PMC  21712. PMID 9751737  .
  • Muchmore EA, Diaz S, Varki A (1998年10月). 「ヒトと大型類人猿の細胞表面の構造的差異」. American Journal of Physical Anthropology . 107 (2): 187–98 . doi :10.1002/(SICI)1096-8644(199810)107:2<187::AID-AJPA5>3.0.CO;2-S. PMID  9786333.
  • 早川 剛志、サッタ Y、ガニュー P、ヴァルキ A、高畑 暢志 (2001年9月). 「ヒトCMP-N-アセチルノイラミン酸水酸化酵素遺伝子のAluによる不活性化」.米国科学アカデミー紀要. 98 (20): 11399–404 . Bibcode :2001PNAS...9811399H. doi : 10.1073/pnas.191268198 . PMC  58741. PMID  11562455 .
  • Chou HH, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E, Leakey M, 他 (2002年9月). 「CMP-N-アセチルノイラミン酸水酸化酵素の不活性化は、ヒトの進化における脳の拡大に先立って起こった」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (18): 11736–41 . Bibcode :2002PNAS...9911736C. doi : 10.1073/pnas.182257399 . PMC  129338. PMID  12192086 .
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CMAH&oldid=1314068644」から取得