シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤

シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬（COX-2阻害薬、コキシブ薬とも呼ばれる）は、炎症と疼痛の原因となる酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）を直接標的とする非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の一種です。COX-2を選択的に標的とすることで消化性潰瘍のリスクを低減し、これがセレコキシブ、ロフェコキシブ、およびこのクラスの他の薬剤の主な特徴です。 [ 1 ]

複数のCOX-2阻害薬が販売承認された後、臨床試験データから、COX-2阻害薬は心臓発作と脳卒中の有意な増加を引き起こし、このクラスの薬剤の中には他の薬剤よりもリスクが高いものがあることが明らかになりました。ロフェコキシブ（商品名バイオックス）はこれらの懸念から2004年に市場から撤退し、セレコキシブ（商品名セレブレックス）と従来のNSAIDsはラベルに警告枠が付けられました。多くのCOX-2特異的阻害薬が米国市場から撤退しました。2011年12月現在、米国で購入できるのはセレブレックス（セレコキシブ）のみです。欧州連合（EU）では、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブが欧州医薬品庁（EMA）により承認されています。[ 2 ]

パラセタモール（アセトアミノフェン）は、脳内のCOX-2をほぼ独占的に阻害し、体の他の部分では最小限にしか阻害しませんが、抗炎症作用がわずかであるため、NSAIDとはみなされません。[ 3 ] [ 4 ]

医療用途

一部のCOX-2阻害剤は、手術後の痛みの治療に単回投与で使用されます。[ 5 ] [ 6 ]この役割において、エトリコキシブは他の鎮痛剤と同等かそれ以上の効果があると考えられており、セレコキシブはイブプロフェンとほぼ同程度の有用性があると考えられています。[ 7 ] [ 8 ]

NSAIDsは急性痛風発作の治療によく用いられます。COX-2阻害剤は、アスピリンなどの非選択的NSAIDsと同等の効果を示すようです。[ 9 ]コルヒチンやグルココルチコイドなどの他の治療選択肢との比較は行われていません。[ 9 ] [ 10 ]

癌

COX-2は、腸管の癌や異常な増殖と関連しているようです。COX-2の過剰発現は過剰なプロスタグランジンを産生し、大腸癌の可能性を高めることが示されています。[ 11 ] COX阻害剤は、癌や前癌性増殖の発生を低下させることが示されています。国立癌研究所は、COX-2と癌に関する研究をいくつか行っています。[ 12 ] COX-2は抗腫瘍酵素として作用しますが、特定のケースに限られます。[ 13 ] FDAは、家族性大腸腺腫症（FAP）の治療薬としてセレブレックスを承認しました。[ 14 ] COX-2阻害剤は現在、乳癌 で研究されており[ 15 ]、有益であると思われます。[ 16 ]

神経精神疾患

COX-2阻害剤は炎症性神経変性経路の抑制に効果があることがわかっており、動物実験では大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害に有益な結果が得られています。[ 17 ]これらはヒト臨床試験で確認される必要があります。[ 18 ]現在の研究では、これらの疾患と慢性炎症の関連性が示されており、COX-2阻害剤の使用により慢性炎症が軽減されるようです。[ 17 ]

その他のターゲット

COX-2阻害は、選択的COX-2阻害剤セレコキシブの抗炎症作用および鎮痛作用にとって極めて重要です。しかし、この薬剤の進行癌治療への期待に関しては、COX-2阻害が主要な役割を果たしているかどうかは不明であり、これは議論の的となり、精力的に研究されている問題となっています。近年、COX-2以外の細胞内成分がいくつか発見され、COX-2が存在しない状況下でセレコキシブの抗癌作用を媒介する上で重要であると考えられています。[ 19 ]さらに、様々な悪性腫瘍細胞を用いた最近の研究では、これらの癌細胞の一部にはCOX-2が存在しないにもかかわらず、セレコキシブがこれらの細胞の増殖を阻害できることが示されました。[ 20 ]

COX-2以外の標的がセレコキシブの抗癌効果に重要であるという考えを裏付けるさらなる証拠として、化学修飾されたセレコキシブを用いた研究が挙げられます。化学構造にわずかな変化を加えたセレコキシブ類似体が数十種類生成されました。[ 21 ]これらの類似体の中にはCOX-2阻害活性を保持するものもありましたが、保持しないものも多くありました。しかし、これらの化合物すべてが細胞培養において腫瘍細胞を殺傷する能力を調べたところ、抗腫瘍効力はそれぞれの化合物がCOX-2を阻害できるかどうかに全く依存しないことが判明し、抗癌効果にはCOX-2阻害は必要ないことが示されました。[ 21 ] [ 22 ]これらの化合物の1つである2,5-ジメチルセレコキシブは、COX-2を阻害する能力が全くないにもかかわらず、実際にはセレコキシブ自体よりも強い抗癌活性を示すことが判明しており[ 23 ]この抗癌効果は、薬剤耐性の高い腫瘍細胞[ 24 ]や様々な動物腫瘍モデルでも検証されています。[ 25 ] [ 26 ]

副作用

臨床試験データの分析により、プラセボと比較して、COX-2阻害剤では心筋梗塞や脳卒中などの血管イベントの発生率が有意に増加したことが明らかになりました。[ 27 ] [ 28 ] これらの結果を受けて、メルク社は2004年9月にロフェコキシブを自主的に市場から撤退させ、規制当局はセレコキシブのラベルに警告枠を付しました。[ 27 ] 従来のNSAIDsにも心血管リスクがあることが判明し、同様の警告枠が付されました。[ 27 ]

心血管系の問題の原因は、現在もなお集中的な研究の対象となっている。[ 29 ] 2012年現在、心血管系への悪影響は、血管内のCOX-2阻害によってプロスタサイクリン産生が減少することが原因である可能性が高いという仮説に研究結果が収束しつつある。プロスタサイクリンは通常、血小板凝集と血管収縮を抑制するため、その阻害は過剰な血栓形成と高血圧につながる可能性がある。[ 29 ]

研究

研究の歴史

COX-2酵素は、1988年にブリガムヤング大学の研究者ダニエル・シモンズによって発見されました。[ 30 ] マウスのCOX-2遺伝子は、UCLAの科学者ハーヴェイ・ハーシュマンによってクローン化され、その研究成果は1991年に発表されました。[ 31 ]

COX-2阻害剤の発見につながった基礎研究は、少なくとも2件の訴訟の対象となっている。ブリガムヤング大学は、シモンズの研究当時BYUとファイザーの関係が契約違反だったとして同社を提訴した。 [ 32 ] [ 33 ] 2012年4月に和解が成立し、ファイザーは4億5000万ドルを支払うことに同意した。[ 34 ] [ 35 ]もう1つの訴訟は、ロチェスター大学が所有する 米国特許第6,048,850号[ 36 ]に基づくもので、COX-2を選択的に阻害することで、胃腸障害を引き起こすことなく疼痛を治療する方法を主張していた。特許が発行されると、大学はサール社（後のファイザー社）を相手取り、ロチェスター大学対GDサール社（358 F.3d 916、連邦巡回控訴裁判所、2004年）の訴訟を起こした。裁判所は2004年にサール社に有利な判決を下し、大学はCOX-2を阻害する化合物を必要とする方法を主張したにもかかわらず、その化合物の詳細な説明がなかったため、特許は無効であるとの判断を下した。[ 37 ] [ 38 ]

プロスタグランジンのプラスの効果を損なうことなくマイナスの効果を抑える特定の阻害剤を研究する過程で、プロスタグランジンは、その生合成に関与する特定の酵素であるシクロオキシゲナーゼの構造に応じて、大まかに「良いプロスタグランジン」と「悪いプロスタグランジン」とみなせる 2 つの一般的なクラスに分けられることが発見されました。

シクロオキシゲナーゼ-I酵素、または COX-1によって合成されるプロスタグランジンは、消化管の維持と保護を担っています。一方、シクロオキシゲナーゼ-II 酵素、または COX-2 によって合成されるプロスタグランジンは、炎症と痛みを担っています。

既存の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、COX-2およびCOX-1に対する相対的な特異性がそれぞれ異なります。アスピリンとイブプロフェンはCOX-2およびCOX-1酵素を阻害しますが、他のNSAIDs、特にメロキシカム（Mobic）は、部分的なCOX-2特異性を有するようです。[ 39 ]アスピリンは、COX-1阻害においてCOX-2阻害よりも約170倍強力です。[ 40 ]メロキシカム7.5 mg/日を23日間投与した研究では、胃障害のレベルはプラセボと同程度であり、メロキシカム15 mg/日では他のNSAIDsよりも低いレベルでした。しかし、臨床現場ではメロキシカムは依然として潰瘍合併症を引き起こす可能性があります。

バルデコキシブとロフェコキシブは、COX-1阻害薬よりもCOX-2阻害薬として約300倍強力ですが、心臓への毒性が強すぎます。そのため、胃腸への刺激を伴わずに痛みや炎症を緩和できる可能性が示唆されており、過去に副作用を経験した人や、そのような合併症につながる可能性のある合併症を抱えている人にとって大きなメリットとなることが期待されます。セレコキシブはCOX-1阻害薬よりもCOX-2阻害薬として約30倍強力であり、エトリコキシブは106倍強力です。

研究詐欺

1996年から2009年の間、スコット・ルーベンは、術後疼痛の予防と治療を目的とした、ガバペンチンやプレガバリンとの併用によるCOX-2阻害剤の使用に関する臨床研究を行ったとされているが、この研究は2009年に偽造であったことが判明した。ルーベンは有罪を認め、罰金を支払い、6ヶ月の懲役刑に服し、医師免許を失った。[ 41 ] 2009年に行われたエビデンスに基づく医療で使用されたメタ記事 のレビューでは、ルーベンの研究が削除されたことで一部のレビューは有効ではなくなったものの、大部分の結論は変わっていなかったことが判明した。[ 42 ] このレビューでは、ルーベンの主張の中で再検討が必要なのは、「脊椎手術後の骨の治癒に対するコキシブの有害な影響がないこと、コキシブの予防的投与後の長期的な有益な結果（手術後の慢性疼痛の発生率の減少を含む）、および静脈内区域麻酔の局所麻酔薬にケトロラクまたはクロニジンを追加した場合の鎮痛効果」であることが判明した。[ 42 ] [ 43 ]

初期のCOX-2阻害薬

セレブレックス（およびセレコキシブの他のブランド名）は1999年に発売され、急速に米国で最も頻繁に処方される新薬となりました。2000年10月までには、米国での売上は年間1億回、30億ドルを超え、さらに増加傾向にありました。セレブレックス単体の売上は2001年に31億ドルに達しました。スペインの調査によると、2000年1月から2001年6月の間に、NSAID処方の7％とNSAID関連支出の29％がCOX-2阻害剤に費やされました。調査期間中、COX-2阻害剤は、専門医によって処方されたNSAID全体の10.03％から29.79％に、かかりつけ医によって処方されたNSAIDの1.52％から10.78％に増加しました（NSAIDの98.23％とCOX-2阻害剤の94.61％がかかりつけ医によって処方されました）。専門医の場合、ロフェコキシブとセレコキシブは、最も頻繁に処方される NSAID の中で 3 番目と 5 番目でしたが、コストではそれぞれ 1 番目と 2 番目でした。一方、プライマリケア医の場合、最も頻繁に処方される NSAID の中で 9 番目と 12 番目で、コストではそれぞれ 1 番目と 4 番目でした。

販売とマーケティング活動は、 JAMA誌に掲載されたセレコキシブ長期関節炎安全性試験[ 44 ]（CLASS）とバイオックス消化管アウトカム研究（VIGOR） [ 45 ]という2つの大規模な試験によって支えられました。VIGOR試験は後に誤ったデータに基づいていたことが判明し、バイオックスは最終的に市場から撤退しました。[ 46 ]

VIGOR研究と出版をめぐる論争

VIGOR試験（Vioxx消化器系アウトカム研究）は、「メルク社の医薬品ロフェコキシブ（Vioxx）の開発につながった」[ 46 ]ため、医学雑誌の倫理に関する論争の中心となりました。VIGOR試験では、8,000人以上の患者がナプロキセンまたはロフェコキシブ（Vioxx）のいずれかの投与群に無作為に割り付けられました。どちらの研究でも、COX-2特異的NSAIDは消化器系への有害作用が有意に少ないという結論が出ています。変形性関節症または関節リウマチの治療薬としてセレブレックス800 mg/日をイブプロフェン2400 mg/日およびジクロフェナク150 mg/日と6か月間比較したCLASS試験では、セレブレックスでは上部消化管合併症が有意に少なく（0.44% vs. 1.27%、p = 0.04）、心血管予防のためにアスピリンを服用していない患者における心血管イベントの発生率に有意差は認められなかった。

VIGOR試験の結果は2000年にニューイングランド医学ジャーナルに掲載されました[ 47 ]。ボンバルディアと彼女の研究チームは、「ロフェコキシブを投与された患者（0.4％）は、ナプロキセンを投与された患者（0.1％）と比較して、心筋梗塞が増加した」こと、「ナプロキセンを投与された患者は121の副作用を経験したのに対し、ロフェコキシブを服用した患者は56の副作用を経験した」と主張し、「メルク社にとって素晴らしい結果」となり、「ロフェコキシブの売り上げを大幅に伸ばした」と述べました[ 46 ] 。メルク社の科学者たちは、この発見をナプロキセンの保護効果と誤って解釈し、FDAに対して、心臓発作の違いは「主にこの保護効果によるもの」だと伝えました。[ 48 ] 2001年9月、米国食品医薬品局（FDA）はメルク社のCEOに警告書を送り、「貴社のプロモーションキャンペーンは、VIGOR試験において、バイオックスを服用した患者は、対照となる非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるナプロシン（ナプロキセン）を服用した患者と比較して、心筋梗塞（MI）の発生率が4～5倍に増加したという事実を軽視している」と述べた。[ 49 ]これを受けて、2002年4月、バイオックスの添付文書に心血管イベント（心臓発作および脳卒中）のリスク増加に関する警告が記載されることになった。2005年には、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌が、ボンバルディアらがデータを故意に隠蔽したと非難する論説を掲載した。[ 50 ]

トロント大学のリウマチ専門医クレア・ボンバルディア氏は、VIGOR試験で、関節リウマチに対してバイオックス50mg/日がナプロキセンより有効であることが示され、具体的には、バイオックスによって、症候性潰瘍および臨床的な上部消化管イベント（穿孔、閉塞、出血）のリスクが3％から54％（1.4％へ）、複雑性上部消化管イベント（上部消化管の複雑性穿孔、閉塞、出血）のリスクが57％、消化管のどの場所からの出血のリスクも62％減少したと主張していた。これらの出版物を利用して膨大なマーケティング活動が行われ、 IMSヘルスによると、バイオックスは2000年に最も広告が盛んに行われた処方薬であり、セレブレックスは7位であった。

神経芽腫

交感神経系の小さな腫瘍(神経芽腫) では、 COX-2 の発現レベルが異常に高いことが分かっています。[ 51 ]これらの研究では、 COX-2 酵素の過剰発現が腫瘍抑制因子p53 に悪影響を与えることが報告されています。 p53 は、通常、細胞質に存在するアポトーシス転写因子です。細胞 DNA が修復不可能なほど損傷を受けると、 p53 は核に輸送され、そこで p53 を介したアポトーシスを促進します。[ 52 ] COX-2 の代謝物であるプロスタグランジン A2 (PGA2) と A1 (PGA1) の 2 つは、大量に存在すると細胞質内の p53 に結合し、核に移行する能力を阻害します。これにより、実質的に p53 が細胞質に隔離され、アポトーシスが防止されます。[ 52 ] セレブレックス（セレコキシブ）などのコキシブ系薬剤は、過剰発現したCOX-2を選択的に阻害することで、p53の正常な機能を維持します。機能的なp53は、DNA損傷を受けた神経芽腫細胞がアポトーシスによって自殺することを可能にし、腫瘍の増殖を停止させます。

COX-2の上方制御は、ユビキチン化を介してp53のライゲーションとタグ付き破壊を媒介するタンパク質であるE3ユビキチンリガーゼHDM2のリン酸化と活性化にも関連付けられている。[ 52 ]この神経芽腫HDM2過剰活性のメカニズム は不明である。研究により、COX-2阻害剤はHDM2のリン酸化を阻害し、その活性化を防ぐことが示されている。試験管内試験では、COX-2阻害剤の使用により、神経芽腫細胞中の活性HDM2のレベルが低下する。COX-2阻害剤がHDM2のリン酸化を阻害する正確なプロセスは不明であるが、この活性HDM2濃度レベルの媒介による低下により、細胞のp53レベルが回復する。COX-2阻害剤による治療後、回復したp53機能により、DNA損傷を受けた神経芽腫細胞はアポトーシスによって自殺し、腫瘍の成長サイズが縮小する。[ 52 ]

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