CXCL9
ヒトに見られる哺乳類タンパク質

CXCL9
識別子
エイリアスCXCL9、CMK、ヒューミッグ、MIG、SCYB9、crg-10、CXCモチーフケモカインリガンド9
外部IDオミム：601704; MGI : 1352449;ホモロジーン: 1813;ジーンカード：CXCL9; OMA :CXCL9 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

4283

17329

アンサンブル

ENSG00000138755

ENSMUSG00000029417

ユニプロット

Q07325

P18340

RefSeq (mRNA)

NM_002416

NM_008599

RefSeq（タンパク質）

NP_002407

NP_032625

場所（UCSC）4章: 76 – 76.01 MB5番目の文字: 92.47 – 92.48 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ケモカイン（CXCモチーフ）リガンド9 （CXCL9）は、 CXCケモカインファミリーに属する低分子サイトカインであり、 γインターフェロン誘導性モノカイン（MIG）としても知られています。CXC​​L9は、白血球の走化性誘導、分化・増殖促進、組織浸出を引き起こす役割を果たすケモカインの一つです。[5]

これはCXCL10とCXCL11と呼ばれる他の2つのCXCケモカインと密接に関連しており、これらの遺伝子はヒト4番染色体上のCXCL9遺伝子の近くに位置しています。[6] [7] CXCL9、CXCL10、CXCL11はすべて、ケモカイン受容体CXCR3と相互作用することで走化性機能を発揮します。[8]

構造

ケモカイン（CXCモチーフ）リガンド9（CXCL9）は、 CXCケモカインの典型的な構造を示し、短く柔軟なN末端領域、2つのジスルフィド結合によって安定化された整然としたコア、3つの反平行βストランド、およびC末端αヘリックスを特徴とします。[9]この保存された三次構造は、N末端とC末端で安定性と必要な立体構造的柔軟性を提供し、受容体CXCR3との効果的な相互作用を可能にし、免疫細胞の移動と活性化に不可欠なシグナル伝達を促進します。[9]構造コアはCXCケモカイン間で高度に保存されていますが、ループ領域の変異は受容体結合と機能特異性の違いに寄与しています。[9]

関数

CXCL9/CXCR3受容体は、免疫細胞の移動、分化、活性化を制御します。免疫反応は、細胞傷害性リンパ球（CTL）、ナチュラルキラー（NK）細胞、NKT細胞、マクロファージなどの免疫細胞の動員によって起こります。Th1分極もまた、 IFN-γに反応して免疫細胞を活性化します。[10]腫瘍浸潤リンパ球は、臨床転帰とチェックポイント阻害剤への反応予測の鍵となります。[11]生体内研究では、この軸が腫瘍の増殖と転移を増加させることで腫瘍形成の役割を果たしていることが示唆されています。[要出典] CXCL9は主に病巣部位へのリンパ球浸潤を媒介し、腫瘍の増殖を抑制します。 [12]

免疫調節

免疫細胞の分化において、CXCL9はCXCR3を介してTヘルパー1（Th1）の分極を促進するという報告がいくつかある。[13] Zoharらによる生体内モデルでは、CXCL9がT-betとRORγの転写を増加させ、 STAT1、STAT4、STAT5のリン酸化を介してナイーブT細胞からFoxp3 −タイプ1制御性（Tr1）細胞またはTh17細胞の分極につながることが実証された。[13]

いくつかの研究により、腫瘍関連マクロファージ（TAM）が腫瘍微小環境（TME）において調節効果を発揮し、CXCL9/CXCR3軸がTAMの分極に影響を及ぼすことが示されています。TAMは相反する効果を示す可能性があり、M1マクロファージは抗腫瘍活性を促進しますが、M2マクロファージは腫瘍の進行を補助します。Oghumuらは、CXCR3を欠損したマウスでは、マウス乳がんモデルにおいてIL-4産生の増加とM2分極が見られ、自然免疫および免疫細胞を介した抗腫瘍反応の低下が見られることを明らかにしました。[14]

免疫細胞の活性化に関しては、CXCL9はTh1細胞の分極と活性化を刺激し、IFN-γ、TNF-α、IL-2の産生につながる。これにより、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）、 NK細胞、マクロファージが活性化され、抗腫瘍免疫が強化される。[15]さらに、IFN-γ依存性免疫活性化ループはCXCL9の放出をさらに促進する。[5] Th1細胞、CTL、 NK細胞、NKT細胞 などの免疫細胞は、腫瘍モデルにおいて傍分泌CXCL9/CXCR3シグナル伝達を介して癌細胞に対して抗腫瘍効果を発揮する。[12]一方、癌細胞における自己分泌CXCL9/CXCR3シグナル伝達は、癌細胞の増殖、血管新生、転移の促進に関与していることが示唆されている。[要出典]

免疫チェックポイント制御

CXCL9/CXCR3軸とPD-L1 / PD-1経路の関係は、免疫制御において重要である。腫瘍部位のT細胞では、末梢血中のT細胞と比較して、プログラム細胞死タンパク質1（ PD-1 ）の発現が増加している。抗PD-1療法は「免疫逃避」を阻害し、免疫活性化を促進することができる。[16] Pengらは、抗PD-1療法がT細胞を介した腫瘍退縮を促進するだけでなく、骨髄由来細胞においてCXCL9の発現ではなくIFN-γの発現を増加させることを実証した。 [16] T細胞におけるPD-L1 / PD-1軸 の阻害は、CXCL9/CXCR3軸を介して腫瘍部位で正のフィードバックループを誘導する可能性がある。さらに、イピリムマブに良好な臨床反応を示した患者の治療前メラノーマ病変において、抗CTLA4抗体による治療は、この軸の有意な上方制御をもたらした。[17]

臨床的意義

バイオマーカー

CXCL9、-10、-11は心不全および左室機能不全の発症の有効なバイオマーカーであることが証明されており、これらのケモカインのレベルと有害な心臓リモデリングの発症との間に根本的な病態生理学的関係があることを示唆している。[18] [19]

このケモカインはQ熱感染症の診断におけるバイオマーカーとしても知られています。[20]

メラノーマ

CXCL9は転移性黒色腫における養子T細胞移植療法の候補バイオマーカーとしても同定されている。[21] TMEと免疫応答におけるCXCL9/CXCR3の役割 - これは傍分泌シグナル伝達を介して免疫活性化に重要な役割を果たし、癌治療の有効性に影響を与える。[5]

相互作用

CXCL9はCXCR3と相互作用することが示されている。[22] [23]

参考文献

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さらに読む

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