ラノステロール14α-デメチラーゼ

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

シトクロムP450、ファミリー51、サブファミリーA、ポリペプチド1
シトクロムP450、ファミリー51、サブファミリーA、ポリペプチド1
識別子
シンボル	CYP51A1
代替記号	CYP51、P45014DM
NCBI遺伝子	1595
HGNC	2649
オミム	601637
参照シーケンス	NM_000786
ユニプロット	Q16850
その他のデータ
EC番号	1.14.14.154
軌跡	第7章 21.2-21.3節
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

CYP51A1
利用可能な構造
PDB	オーソログ検索: PDBe RCSB
PDB IDコードのリスト
	3JUS、3JUV、3LD6、4UHI、4UHL
識別子
エイリアス	CYP51A1、CP51、CYP51、CYPL1、LDM、P450-14DM、P450L1、シトクロムP450ファミリー51サブファミリーAメンバー1
外部ID	オミム：601637; MGI : 106040;ホモロジーン: 55488;ジーンカード：CYP51A1; OMA :CYP51A1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト）
キリスト	7番染色体（ヒト）
終わり	92,134,803 bp
遺伝子の位置（マウス）
キリスト	5番染色体（マウス）
終わり	4,154,746 bp
RNA発現パターン
	上位の表現
	心室帯; ; ランゲルハンス島; ; 神経節隆起; ; 脳梁; ; C1セグメント; ; 右精巣; ; 十二指腸; ; 左精巣; ; 肝臓; ; 上前頭回;
	上位の表現
	胚の尾; ; 性器結節; ; 近位尿細管; ; 右腎臓; ; 外耳の皮膚; ; 上頸部神経節; ; 人間の腎臓; ; 神経管; ; 心室帯; ; 坐骨神経;
	より多くの参照表現データ
	該当なし
遺伝子オントロジー
分子機能	鉄イオン結合; 金属イオン結合; モノオキシゲナーゼ活性; ヘム結合; 酸化還元酵素活性、ペアドナーに作用し、分子状酸素の取り込みまたは還元を伴う; 酸化還元酵素活性; ステロール14-脱メチラーゼ活性;
細胞成分	膜の不可欠な構成要素; 細胞小器官膜; 小胞体膜; 膜; 細胞内膜小器官; 細胞膜; 小胞体;
生物学的プロセス	ステロイド代謝プロセス; ステロール生合成プロセス; 脂質代謝; コレステロールの代謝プロセス; 24,25-ジヒドロラノステロールを介したコレステロール生合成プロセス; ステロール代謝プロセス; コレステロールの生合成プロセス; ステロイド生合成プロセス; 脱メチル化; コレステロール生合成プロセスの調節; タンパク質分解プロセスの負の調節; タンパク質分泌の負の調節; アミロイドβ除去の負の調節;
	出典：Amigo / QuickGO
オーソログ
	1595
	13121
	ENSG00000001630
	ENSMUSG00000001467
	Q16850
	Q8K0C4
	NM_001146152 ; NM_000786
	NM_020010
	NP_000777 ; NP_001139624
	NP_064394
	ウィキデータ
人間の表示/編集	マウスの表示/編集

Protein-coding gene in the species Homo sapiens

ラノステロール 14α-デメチラーゼ( CYP51A1 ) はシトクロム P450 酵素の動物バージョンであり、ラノステロールを4,4-ジメチルコレスタ-8(9),14,24-トリエン-3β-オールに変換することに関与しています。 ^[5]シトクロムP450 アイソザイムは、真核生物における有機物質の代謝や重要なステロイド、脂質、ビタミンの生合成において重要な役割を果たすタンパク質の保存されたグループです。^[6]このファミリーのメンバーとして、ラノステロール 14α-デメチラーゼはステロールの生合成において重要なステップを担っています。特に、このタンパク質はラノステロールからC-14α-メチル基を除去する反応を触媒します。^{[6]この脱メチル化ステップは、}ラノステロールを細胞内で広く使用される他のステロールに変換する際の最初のチェックポイントとみなされています。 ^[6]

進化

シトクロムP450スーパーファミリーの構造と機能特性は、進化の過程で広範囲に多様化してきた。^[7]最近の推定によると、 CYPタンパク質には現在10のクラスと267のファミリーが存在する。 ^[8] 14α-脱メチル化酵素またはCYP51は、シトクロムの進化史の初期に分岐し、それ以来、ステロール基質から14α-メチル基を除去するという機能を継承していると考えられている。^[7]

CYP51の作用機序はよく保存されているが、タンパク質の配列は生物界間で大きく異なっている。^[9]生物界間のCYP51配列の比較では、アミノ酸組成の類似性はわずか22～30%である。^[10]

構造

14α-デメチラーゼの構造は生物種によって大きく異なる可能性があるが、配列アライメント解析により、真核生物において高度に保存されているタンパク質領域が6つ存在することが明らかになった。^[10]これらには、B'ヘリックス、B'/Cループ、Cヘリックス、Iヘリックス、K/β1-4ループ、およびβストランド1-4の残基が含まれ、基質結合空洞の表面形成を担っている。^[7]相同性モデリングにより、基質はタンパク質表面から酵素の埋もれた活性部位へと、A'アルファヘリックスとβ4ループによって部分的に形成されるチャネルを介して移動することが明らかになった。 ^[11]^[12]最後に、活性部位にはヘム補欠分子族が含まれており、鉄は保存されたシステイン残基上の硫黄原子に結合している。^[10]この基は6番目の配位部位で二原子酸素にも結合し、最終的に基質に取り込まれる。^[10]

機構

ラノステロールの酵素触媒脱メチル化は3段階で起こると考えられており、各段階では二原子酸素1分子とNADPH（または他の還元剤）1分子が必要です。^[13]最初の2段階では、14α-メチル基が典型的なシトクロム一酸素化を受け、1つの酸素原子が基質に取り込まれ、もう1つの酸素原子が水に還元され、ステロールはカルボキシアルコールに変換され、次にカルボキシアルデヒドに変換されます。^[10]その後、アルデヒドはギ酸として離脱し、同時に二重結合が導入されて脱メチル化生成物が生成されます。^[10]

参照

参考文献

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^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000001467 – Ensembl、2017年5月
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^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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さらに読む

Bak S, Kahn RA, Olsen CE, Halkier BA (1997年2月). 「ソルガム・ビカラー（L.）メンヒ由来のオブツシフォリオール14α-デメチラーゼのクローニングと大腸菌における発現。これは真菌および哺乳類由来のステロール14α-デメチラーゼ（CYP51）と相同性のあるシトクロムP450である」. The Plant Journal . 11 (2): 191– 201. doi : 10.1046/j.1365-313X.1997.11020191.x . PMID 9076987.
青山雄三、吉田雄三（1991年8月）. 「サッカロミセス・セレビシエおよびラット肝臓由来のラノステロール14α-脱メチラーゼ（P-45014DM）の24-メチレン-24,25-ジヒドロラノステロールおよび24,25-ジヒドロラノステロールに対する基質特異性の相違」.生化学および生物理学的研究通信. 178 (3): 1064–71 . doi :10.1016/0006-291X(91)91000-3. PMID 1872829.
青山雄三、吉田雄三 (1992年3月). 「基質の4β-メチル基は酵母ラノステロール14α-脱メチラーゼ（P-450(14)DM）の活性に影響を与えない：酵母と植物ステロール14α-脱メチラーゼによる基質認識の相違」.生化学および生物物理学的研究通信. 183 (3): 1266–72 . Bibcode :1992BBRC..183.1266A. doi :10.1016/S0006-291X(05)80327-4. PMID 1567403.
Alexander K, Akhtar M, Boar RB, McGhie JF, Barton DH (1972). 「コレステロール生合成における32番炭素原子のギ酸としての除去」Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (7): 383. doi :10.1039/C39720000383.

外部リンク

米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるシトクロム+P-450+CYP51

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000001630 – Ensembl、2017年5月

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000001467 – Ensembl、2017年5月

[3] 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。

[4] 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。

[5] 「4,4-ジメチルコレスタ-8,14,24-トリエノールのメタボカード（HMDB01023）」。ヒトメタボロームデータベース。2014年2月。

[Lepesheva_2007-6] Lepesheva GI, Waterman MR (2007年3月). 「ステロール14α-脱メチル化酵素シトクロムP450 (CYP51)、すべての生物界に存在するP450」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1770 (3): 467–77 . doi :10.1016/j.bbagen.2006.07.018. PMC 2324071. PMID 16963187.

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[Lepesheva_2004-9] Lepesheva GI, Waterman MR (2004年2月). 「CYP51 ― 万能のP450」. Molecular and Cellular Endocrinology . 215 ( 1–2 ): 165–70 . doi :10.1016/j.mce.2003.11.016. PMID 15026190. S2CID 22489096.

[Lepesheva_2011-10] レペシェワ GI、ウォーターマン MR (2011 年 1 月)。「CYP51ファミリーにおける保存の構造的基盤」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - タンパク質とプロテオミクス。1814 (1): 88–93 . doi :10.1016/j.bbapap.2010.06.006。PMC 2962772。PMID 20547249。

[Hargrove_2011-11] Hargrove TY, Wawrzak Z, Liu J, Nes WD, Waterman MR, Lepesheva GI (2011年7月). 「Leishmania infantum由来ステロール14α-脱メチル化酵素（CYP51）の構造特性によって決定される基質選択性と触媒パラメータ」. The Journal of Biological Chemistry . 286 (30): 26838–48 . doi : 10.1074/jbc.M111.237099 . PMC 3143644. PMID 21632531 .

[Podust_2007-12] Podust LM, von Kries JP, Eddine AN, Kim Y, Yermalitskaya LV, Kuehne R, 他 (2007年11月). 「ハイスループットスクリーニングによって同定され、X線結晶構造解析によって定義されたCYP51阻害剤のための小分子骨格」. Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 51 (11): 3915–23 . doi :10.1128/AAC.00311-07. PMC 2151439. PMID 17846131 .

[Vanden_Bossche_1998-13] ヴァンデン・ボッシェ H、コイマンズ L (1998)。「菌類のチトクロムP450」。真菌症。41 (補足 1): 32–8 .土井:10.1111/j.1439-0507.1998.tb00581.x。PMID 9717384。S2CID 83821510 。