カルベトシン
産後出血を予防するために使用される薬剤

医薬品化合物
カルベトシン
臨床データ
商号デュラトシン、パバル、ロナクテン、その他
その他の名前(2-O-メチルチロシン)デアミノ-1-カルバオキシトシン; デアミノ-2-O-メチルチロシン-1-カルバオキシトシン; 1-ブタン酸-2-(O-メチル- L -チロシン)-1-カルバオキシトシン; 1-酪酸-2-[3-(4-メトキシフェニル)- L -アラニン]オキシトシン
AHFS / Drugs.comMicromedex 詳細な消費者情報

投与経路		静脈内、筋肉内
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 英国： POM（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ80% ( IM )
消失半減期85～100分[1]
識別子
  • (2 S )-1-[(3 S ,6 S ,9 S ,12 S ,15 S )-12-[(2 S )-ブタン-2-イル]
    -9-(2-カルバモイルエチル)-6-(カルバモイルメチル)-15-
    [(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-16-メチル-5,8,11,14,17-
    ペンタオキソ-1-チア-4,7,10,13,16-ペンタザシクロイコサン
    -3-カルボニル] -N -[(1 S )-1-(カルバモイルメチルカルバモイル)
    -3-メチル-ブチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
CAS番号
  • 37025-55-1 チェックはい
PubChem CID
  • 16681432
ドラッグバンク
  • DB01282 チェックはい
ケムスパイダー
  • 16736854 ☒北
ユニイ
  • 88TWF8015Y
ケッグ
  • D07229 ☒北
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID90897527
ECHA 情報カード100.048.450
化学および物理データ
式C 45 H 69 N 11 O 12 S
モル質量988.17  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CC[C@H](C)[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N[C@H](C(=O)N1)Cc2ccc(cc2)OC)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N)CC(=O)N)CCC(=O)N
  • InChI=1S/C45H69N11O12S/c1-6-25(4)38-44(66)51-28(15-16-34(46)57)40(62)52-31(21-35(47)58)41(63)54-32(23-69-18-8-10-37(60)50-30(42(64)55-38)20-26-11-13-27(68-5)14-12-26)45(67)56-17-7-9-33(56)43(65)53-29(19 -24(2)3)39(61)49-22-36(48)59/h11-14,24-25,28-33,38H,6-10,15-23H2,1-5H3,(H2,46,57)(H2,47,58)(H2,48,59)(H,49,61)(H,50,60)(H,51,66)(H,52,62)(H,53,65)(H,54,63)(H,55,64)/t25-,28-,29-,30-,31-,32-,33-,38-/m0/s1 ☒北
  • キー:NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N ☒北
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

カルベトシンは、パバルなどのブランド名で販売されており、出産後、特に帝王切開後の過度の出血を防ぐために使用される薬剤です。[2]オキシトシンと同等の効果があるようです。[3]他の選択肢よりも経済的ではないため、スコットランドNHSでは使用を推奨していません。[2]静脈または筋肉への注射で投与されます。[3]

副作用は、無治療またはプラセボの場合とほとんど変わりません。[3]てんかんまたは子癇の患者には使用が推奨されません。[2]カルベトシンは、オキシトシンの長時間作用型です。[3]オキシトシン受容体を活性化することで子宮収縮を引き起こします。 [4] [3]

カルベトシンは1974年に初めて記載されました。[5]カナダとイギリスでは1997年に医療用として承認されました。[3]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[6]米国と日本では入手できません。[7] [3]

医療用途

カルベトシンは、局所麻酔または脊髄麻酔が使用された選択的帝王切開直後の使用が承認されています。 [8]帝王切開中の切開後、子宮は自力で収縮することができないため、子宮の緊張を回復させ、出血を防ぐために、オキシトシンまたはその類似体の外因性投与が必要です。[8] [9]

経膣分娩および緊急帝王切開後のカルベトシンの安全性は確立されていないが、研究では経膣分娩後のカルベトシンの有効性が帝王切開後よりも高いことが示唆されている。いくつかの研究では、経膣 分娩後に10～70μgを投与したところ、子宮収縮が誘発され、副作用は認められなかったことが示されている。[10]カルベトシンは、ヒト、馬、牛において子宮復古（出産後に子宮が収縮した状態に戻ること）を促進することも示されている。[11] [12]

他の薬との比較

2018年には、厳格な冷蔵を必要としない製剤である耐熱性カルベトシンが、経膣分娩後の産後出血の軽減においてオキシトシンと同等の効果があることが判明しました。 [13]これにより、オキシトシンによる産後出血の抑制がより広く利用可能になり、費用も削減されることが期待されます。[13]これは、停電や設備の問題によりコールドチェーン（医薬品の輸送と保管）が不安定な発展途上国の地域で特に有用となるでしょう。[ 14 ] [ 15 ]

カルベトシンは半減期がかなり長いため、オキシトシンやバルシバンなどの他のオキシトシン類似体よりも効果が長く持続します。[16]ランダム化盲検試験において、カルベトシン単回投与は、プラセボまたはオキシトシンの8時間点滴静注と比較して、帝王切開後の追加オキシトシン療法の必要性が低減しました。バルシバンやアトシバンなどのオキシトシン受容体拮抗薬は、オキシトシン受容体の活性を抑制するという逆の効果があり、早産や子宮収縮を止めるために使用できます。[16]

副作用

10～40%の人が吐き気、嘔吐、腹痛、皮膚のかゆみ、体温上昇、震え、脱力感を経験します。1～5%の人が背中や胸の痛み、めまい、貧血、悪寒、発汗、金属味、頻脈、呼吸困難を経験することがあります。[17] [18] [19]

カルベトシンの使用禁忌には、陣痛・分娩中の不適切なタイミング（分娩前や陣痛誘発など）や、カルベトシンまたは他のオキシトシン類似体に対するアレルギー反応などが含まれます。[17]また、高血圧や心血管疾患のある方はカルベトシンを使用しないでください。カルベトシンの過剰投与または反復使用は、特に妊娠中に使用すると、オキシトシン受容体の過剰興奮を引き起こし、子宮収縮の過剰かつ長期的な刺激につながる可能性があります。その結果、子宮破裂、胎盤早期剥離、胎児呼吸窮迫、分娩後出血のリスクが高まります。[17]

相互作用

オキシトシンはバソプレシンと高い配列相同性を示すため、オキシトシン類似体は子宮内膜のバソプレシン受容体V1および腎臓のバソプレシン受容体V2への結合親和性が非常に低い場合が多く[19] 、結果としてバソプレシンの回路やフィードバックループと相互作用したり、阻害したりする可能性があります。カルベトシンは、ジノプロストンやミソプロストールなどの子宮頸管成熟を促す薬剤と相乗的に作用する可能性があります。これらの薬剤の併用は、特に妊娠中および産前ケア中に危険を伴い、早産や流産を引き起こす可能性があります。[医学的引用が必要]

薬理学

作用機序

カルベトシンは末梢神経系において、子宮収縮薬、止血薬、子宮収縮薬として作用します。産後出血の最も一般的な原因は、子宮の過伸展または麻酔薬の使用による緊張低下です。[20]

カルベトシンは、特に子宮筋層の末梢オキシトシン受容体に対してアゴニストとして作用し、筋上皮細胞に対する親和性は低い。オキシトシン受容体はGタンパク質共役型であり[21]、その作用機序にはセカンドメッセンジャーとイノシトールリン酸の産生が関与している。[16]カルベトシンはこの機序を模倣する。[22]カルベトシンおよび他のオキシトシンアゴニストの結合は、細胞外N末端およびループE2とE3で非選択的であることが示されている。[16]オキシトシン受容体はオキシトシンとカルベトシンに対して同等の親和性を示すが、カルベトシンの生物学的効果は内因性または外因性オキシトシンのほぼ50%である。[22] [16]カルベトシンはオキシトシンよりもはるかに長く効果が持続するため、1回の投与のみで済む。カルベトシンは内因性オキシトシンの放出を阻害し、視床下部との子宮フィードバックループを遮断し、オキシトシンの中枢および末梢放出を減少させる。[21]カルベトシンはオキシトシン受容体の偏向作動薬である。 [23]

妊娠中、子宮におけるオキシトシン受容体の合成は著しく増加し、分娩時にピークに達します。そのため、分娩中または分娩直後にカルベトシンまたは他のオキシトシン類似体を投与すると、子宮収縮作用および子宮収縮作用が増強されます。カルベトシンの投与は、オキシトシン受容体の発現が低い非妊娠子宮には影響を与えません。[9]カルベトシンは血液を凝固させる作用もあり、分娩後出血をさらに予防します。[18]カルベトシンは母体または児の心臓または呼吸器系に障害を引き起こす可能性があるため、分娩誘発または分娩促進に使用すべきではありません。[8] [9]

薬物動態学

カルベトシンは、病院では処方箋がないと使用できません。静脈内または筋肉内に投与できます。どちらの場合も、平均的な成人女性に対する推奨用量は100 マイクログラムです。子宮収縮作用は2分以内に現れ、約1時間観察できますが[17]、筋肉内注射後約30分で最大の収縮が起こります。投与は分娩直後に行われ、子宮収縮を誘発し、筋緊張を高め、血液を凝固させることで分娩後出血のリスクを最小限に抑えます。さらなる子宮刺激が必要な場合は、他の形態の子宮 収縮薬による治療を行う必要があります[17]。

内因性および合成オキシトシンの半減期は約3.5 分である。[9] [22]これと比較して、カルベトシンの半減期は85分から100 分と、はるかに長い。[9] [22]生物学的利用能のある用量は約80%である。[10]静脈内投与後の消失半減期は約40分であるが、消失のメカニズムは完全には解明されていない。[17]研究によると、腎からの消失はごくわずか（0.7%）であるが、少なくとも部分的には、主にC末端のペプチドの酵素分解によって起こる可能性があることが示されている。[22]消失と分布容積は用量に依存しない。[17]

社会と文化

カルベトシンは、以下の3つのブランド名で23カ国で承認されています：デュラトシン（アルゼンチン、オーストラリア、バーレーン、カナダ、中国、香港、イタリア、マレーシア、シンガポール、ニュージーランド）、ロナクテン（メキシコ）、パバル（オーストリア、ベルギー、スイス、ドイツ、エストニア、フランス、イギリス、ハンガリー、リトアニア、ルクセンブルク、フィンランド）。デュラトシンは、ポーランド、ドイツ、イタリア、ベルギー、ルクセンブルク、フランス、オランダでも獣医用として承認されています。[18]

ブランド名

デュラトシン、パバル、ロナクテン、デポトシン、コモトン、デコモトン。[要出典]

参考文献

  1. ^ MacDonald K, Feifel D (2015). 「オキシトシンの働きを助ける：脳疾患に対するオキシトシンをベースとした治療法の開発における考察」Shalev I, Ebstein RP編.社会ホルモンと人間の行動：私たちは何を知っていて、これからどこへ向かうのか. Frontiers Media SA. pp. 51–. ISBN 978-2-88919-407-0。
  2. ^ abc 英国国立処方集：BNF 76 （第76版）。製薬出版社。2018年。p.804。ISBN 978-0-85711-338-2。
  3. ^ abcdefg 「カルベトシンをWHOの必須医薬品リストに含める提案」（PDF）WHO . 2019年10月25日閲覧。
  4. ^ Morton IK, Hall JM (2012). 薬理学的薬剤の簡潔辞典：特性と同義語. Springer Science & Business Media. pp. 65–. ISBN 978-94-011-4439-1。
  5. ^ Elks J (2014). 『薬物辞典：化学データ：化学データ、構造、参考文献』Springer. pp. 214–. ISBN 978-1-4757-2085-3。
  6. ^ 世界保健機関(2019).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：2019年第21版. ジュネーブ: 世界保健機関. hdl :10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. ライセンス: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ 「カルベトシン医薬品情報、専門家向け」Drugs.com . 2020年11月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年11月12日閲覧。
  8. ^ abc Attilakos G, Psaroudakis D, Ash J, Buchanan R, Winter C, Donald F, et al. (2010年7月). 「帝王切開後の産後出血予防におけるカルベトシンとオキシトシンの比較：二重盲検ランダム化試験の結果」. BJOG . 117 (8): 929– 936. doi :10.1111/j.1471-0528.2010.02585.x. PMID  20482535. S2CID  205616218.
  9. ^ abcde Moertl MG, Friedrich S, Kraschl J, Wadsack C, Lang U, Schlembach D (2011年10月). 「帝王切開を受ける女性に対するカルベトシンおよびオキシトシンの静脈内ボーラス投与による血行動態への影響：無作為化試験」BJOG . 118 (11): 1349– 1356. doi : 10.1111/j.1471-0528.2011.03022.x . PMID  21668768. S2CID  41172212.
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  15. ^ Mundasad S (2018年6月28日). 「改良された薬は多くの新米ママの命を救う可能性がある：WHO」BBCニュース. 2018年6月28日閲覧。
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  18. ^ abc 「カルベトシン」. drugs.com . 2016年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2012年6月5日閲覧。
  19. ^ ab 「デュラトシン - 詳細な処方情報（会員登録が必要）」MIMS Malaysia . 2014年1月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2012年6月5日閲覧。
  20. ^ 「治療領域 - 生殖医療」.フェリング・ファーマシューティカルズ. 2012年5月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年6月5日閲覧。
  21. ^ ab Gimpl G, Fahrenholz F (2001年4月). 「オキシトシン受容体システム：構造、機能、そして調節」.生理学レビュー. 81 (2): 629– 683. doi :10.1152/physrev.2001.81.2.629. PMID  11274341. S2CID  13265083.
  22. ^ abcde Engstrøm T, Barth T, Melin P, Vilhardt H (1998年8月). 「オキシトシン受容体への結合とカルベトシンおよびその代謝物の酵素分解後の子宮収縮作用」. European Journal of Pharmacology . 355 ( 2–3 ): 203– 210. doi :10.1016/S0014-2999(98)00513-5. PMID  9760035.
  23. ^ Gulliver D, Werry E, Reekie TA, Katte TA, Jorgensen W, Kassiou M (2019年1月). 「オキシトシン系を標的とする：新たな薬物療法アプローチ」. Trends in Pharmacological Sciences . 40 (1): 22– 37. doi :10.1016/j.tips.2018.11.001. hdl : 1959.4/unsworks_81554 . PMID  30509888. S2CID  54559394.
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