炭素環式ヌクレオシド
化合物の分類

炭素環式ヌクレオシド（カルバヌクレオシドとも呼ばれる）は、フラノース環の酸素原子がメチレン基に置換されたヌクレオシド類似体である。 [ 1 ]これらの類似 体は、ヘミアミナールエーテル結合ではなく、単純なアルキル炭素に核酸塩基が結合している。その結果、化学的安定性が向上している。また、ヌクレオシドの核酸塩基とフラノース環との間のグリコシド結合を切断するホスホリラーゼや加水分解酵素の影響を受けないため、代謝安定性も向上している。様々な酵素や受容体による認識に関して、元のヌクレオシドの生物学的特性の多くを保持している。

炭素環式ヌクレオシドは、もともとヌクレオシドの環の大きさに合わせて5員環系に限定されていましたが、この用語は3員環、4員環、6員環にまで広がりました。[2] [3] [4]

3員環、4員環、6員環炭素環ヌクレオシド

天然物

5員環炭素環ヌクレオシドであるアデノシン類似体であるアリステロマイシンと、アリステロマイシンのシクロペンテン類似体であるネプラノシンAは、天然源から単離されています。どちらも抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として顕著な生物学的活性を示します。 [1]

クラス

ピリミジンおよびプリンの多数の新規炭素環ヌクレオシドが合成されており、これらの化合物の多くは興味深い生物学的活性を有しています

ピリミジン炭素環ヌクレオシド

シクロペンテニルシトシン（CPE-C）は、強力な抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として開発され（第1相試験）[5]、強力な抗オルトポックスウイルス活性および抗ウエストナイルウイルス活性を示しました[3] 。 炭素環式（E）-5-（2-ブロモビニル）-2-デオキシウリジン（（+）C-BVDU）GR95168は、 in vitroおよびin vivoで単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）および水痘帯状疱疹ウイルス（VZV、水痘および帯状疱疹）に対する活性を有します[6]

プリン炭素環ヌクレオシド

抗ウイルス性グアニン炭素環式ヌクレオシドである抗HIV薬アバカビルと抗B型肝炎薬エンテカビルの2つは、逆転写酵素阻害剤です。アバカビルは、1988年にロバート・ヴィンスによってHIVに対して強力な活性を示し、細胞毒性が低い最初の炭素環式ヌクレオシド類似体として報告されたラセミ体の(±)-カルボビルから開発されました。[ 7]カルボビルの (-)エナンチオマーは、後にHIV阻害の生物学的に活性な形態であることが示されました。[8] しかし、カルボビルは水溶性が低く、経口バイオアベイラビリティが低く、中枢神経系への浸透が不十分なため、抗HIV薬としてのさらなる開発は阻まれました。これらの困難は、(-)カルボビルのプロドラッグ類似体の研究によって克服され、6-シクロプロピルアミノ-2-アミノプリンヌクレオシドのアバカビル[9]が開発され、1998年にFDAによってHIV感染症の治療薬として承認されました。

グアノシン類似体であるエンテカビルは、1997年にB型肝炎ウイルスの強力かつ選択的な阻害剤として報告され、[10] 、2005年3月にFDAによってB型肝炎感染症の経口治療薬として承認されました。フルオロカルボサイクリックヌクレオシドである炭素環式2'-アラ-フルオロ-グアノシンは、1988年に、非天然ヌクレオシドの炭素環式類似体として初めて、in vitroでヘルペスウイルスHSV-1およびHSV-2に対して、フラノース親化合物よりも高い抗ヘルペス活性を示すことが報告されました。 [11]

合成

炭素環式ヌクレオシドの合成には2つのアプローチがあります。[12] キラル炭素環式ヌクレオシド2への直線的アプローチは、適切な保護されたキラルシクロペンチルアミン（ 1 → 2 ）上に複素環式塩基を構築することに依存しています。収束的アプローチでは、無傷の複素環式塩基が、適切に保護された官能基化炭素環部分（ 3 → 2） に直接結合します

炭素環ヌクレオシドの線形収束合成
炭素環ヌクレオシドの線形収束合成

歴史

  • 1966年：アデノシンのラセミ体（±）炭素環式類似体の合成が初めて報告されました。[13]
  • 1968年:ストレプトマイセス・シトリカラーの代謝産物として、(-)エナンチオマーであるアリステロマイシンが単離された。[14]
  • 1981年: ネプラノシンファミリーの炭素環式ヌクレオシド、特にシクロペンテニル誘導体ネプラノシンAがアンプクウィエラ・レギュラリスから単離された [15]
  • 1983年: (-)アリステロマイシンと(-)ネプラノシンAの最初のエナンチオ特異的合成[16]
  • 1986年：これらの初期のラセミ類似体と天然物であるアリステロマイシンとネプラノシンAの線形化学合成と生物学的特性を含む炭素環式ヌクレオシドの最初の包括的なレビュー。[1]
  • 1988年：HSV-1およびHSV-2に対する試験管内活性がフラノース親ヌクレオシドの1000倍である最初のフルオロカルボサイクリックヌクレオシドC-AFGが合成された。[11]
  • 1988年：グラクソのフルオロカルボサイクリックヌクレオシドの合成のレビュー[17]
  • 1988年：（±）-カルボビルが強力な抗HIV活性と低い細胞毒性を持つことが初めて報告された[7]
  • 1992年：キラル炭素環式ヌクレオシドの合成に関する最初の包括的なレビュー。[12]
  • 1994年：ラセミシクロペンチル炭素環式ヌクレオシド[18]を対象としたレビューは、1998年に炭素環式ヌクレオシドの生物活性を含むように拡張されました[19]
  • 1997年：（-）カルボビルの前駆体であるアバカビルが報告され、[9] 1998年12月にFDAによりZiagen™という商標名でHIV感染症の治療薬として承認された。
  • 1997年：エンテカビル（BMS-200475）が強力かつ選択的なB型肝炎阻害剤として初めて報告され、[10] 2005年3月にFDAによってB型肝炎感染症の経口治療薬として承認されました。商品名はバラクルードまたはエンタリブです。
  • 1998年：シクロペンチル炭素環ヌクレオシドのエナンチオ選択的合成における新開発のレビュー。[20]
  • 2003年：3、4、6員環炭素環を含む炭素環ヌクレオシドのエナンチオ選択的合成と生物学的特性に関する新たな進歩のレビュー。[4]
  • 2011年：このレビューでは、2010年9月までの炭素環ヌクレオシドの合成と生物学的活性に関する最新の進歩を取り上げています。[3]
  • 2013年：1998年以降の炭素環ヌクレオシドの不斉合成の最も代表的な方法の2つのレビュー[21] [22]
  • 2014年：閉環メタセシス（RCM）を​​主要ステップとする炭素環ヌクレオシドの合成のレビュー。[23]

参考文献

  1. ^ abc Marquez VE, Lim MI (1986年1月). 「炭素環式ヌクレオシド」. Medicinal Research Reviews . 6 (1): 1– 40. doi :10.1002/med.2610060102. PMID  3512934. S2CID  221956841
  2. ^ Zhu XF (2000年3月). 「炭素環式ヌクレオシドの合成における最新の進歩」.ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸. 19 (3​​): 651– 690. doi :10.1080/15257770008035015. PMID  10843500. S2CID  43360920.
  3. ^ abc Wang J; Rawal RK; Chu CK (2011年8月). 「炭素環式ヌクレオシドの最近の進歩：合成と生物活性」. LH Zhang, Z Xi, J Chattopadhyaya (編).核酸の医薬化学. ホーボーケン: John Wiley & Sons. pp. 1–100. ISBN 9780470596685。
  4. ^ ab Rodrguez JB, Comin MJ (2003年3月). 「炭素環式ヌクレオシドのエナンチオ選択的合成と生物学的特性における新たな進歩」. Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 3 (2): 95–114 . doi :10.2174/1389557033405331. hdl : 11336/90989 . PMID  12570843
  5. ^ Marquez, VE (1996年4月). 「CARBQCYCLIC NUCLEOSIDES」. E. De Clercq (編). 『抗ウイルス薬設計の進歩』第2巻. JAI Press Inc. pp.  89– 146. ISBN 1-55938-693-2。
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