心筋細胞の増殖

心筋細胞の増殖とは、心筋細胞が細胞周期を経て分裂し続ける能力のことです。従来、心筋細胞は出生後に増殖および再生する能力がほとんどないか、まったくないと考えられていました。[1]消化管上皮細胞など他の種類の細胞は生涯にわたって増殖および分化できますが、 [2]心臓組織には、成人の細胞が細胞周期で停止するため、増殖する固有の能力がほとんどありません。[3]しかし、最近パラダイムシフトが起こりました。最近の研究では、ヒトの心筋細胞は生後20年間はわずかに増殖することが実証されています。[4]また、生後1週間の損傷に反応して、さまざまな新生児哺乳類で心筋細胞の増殖と再生が起こることが実証されています。 [5] [6]現在の研究では、心筋細胞の増殖の根底にある生物学的メカニズムをさらに理解し、成人でこの能力を再び有効にして心臓病と闘うことを目指しています。

種によって

ゼブラフィッシュ

成体ゼブラフィッシュは、損傷後の心筋を完全に再生する驚くべき能力を有する。[7]ゼブラフィッシュとヒトには心臓の発達を制御する類似の遺伝子が存在し[8]、損傷に反応して増殖するゼブラフィッシュ心筋細胞の驚異的な能力から、ゼブラフィッシュは人気の研究モデルとなっている。成体ゼブラフィッシュの心室の約20%を切除すると、心筋が完全に再生する。損傷は、ゼブラフィッシュ心臓内の一部の心筋細胞を刺激し、増殖と脱分化を可能にする。[9]ゼブラフィッシュの心筋細胞は単核で二倍体である。[10]

哺乳類

ゼブラフィッシュにおいて心筋切除後の心筋細胞の増殖と再生が実証された後、哺乳類にもこの生来の能力があるかどうかを探るため、様々な動物モデルが用いられました。2011年、Porrelloらは、新生マウスが切除後に心筋を再生できることを実証しました[11]。 2011年以降、多くの研究グループが心筋細胞の再生について研究を行ってきました。新生ラット[12]や子豚[13]の心筋細胞も、生後1週間以内に損傷に反応して増殖することができます。

人間

2009年、ジョナス・フリゼン博士の研究グループは、心筋細胞の炭素年代測定法を用いて、成人の心筋細胞は増殖するものの、その速度は非常に遅いと提唱しました。[14]また、新生児の心筋細胞が虚血に反応して増殖できることを示唆する症例報告もあります。[15] [16] 2013年の論文では、20歳までのヒトには少数の心筋細胞が有糸分裂と細胞質分裂を行っており、その割合が最も高いのは乳児であることが示されました。[17]

シグナル伝達経路

心筋細胞の増殖の基礎となる生物学的メカニズムは完全には解明されていません。しかし、様々な転写因子とシグナル伝達カスケードが非常に重要だと考えられています。心筋細胞は、サイクリン依存性キナーゼがダウンレギュレーションされたり、細胞周期阻害剤が導入されたりすると、細胞周期から抜け出すよう促されることが示されています。[18]細胞がG1期中に受け取る多くのシグナルが、細胞が増殖するかどうかを決定します。サイクリン依存性キナーゼとサイクリン依存性キナーゼ阻害剤はこのプロセスで重要な役割を果たしています。[19] jumonji (jmj)という遺伝子は、胎生10.5日のマウスで発現が増加し始めることが示されており、サイクリンD1の発現を抑制することで心筋細胞の増殖を止めるのに役立つことが提案されています。[20] JumonjiはG9aとGLPメチルトランスフェラーゼをサイクリンD1プロモーターにリクルートし、ヒストンH3-H9をメチル化してサイクリンD1の発現を抑制すると考えられている。[21]

転写因子ファミリーE2Fも心筋細胞の増殖制御に非常に重要であると考えられています。E2F転写因子は細胞増殖に影響を与え、アポトーシスの制御に役立ちます。E2F2を発現するアデノウイルスを心筋細胞に導入すると、サイクリンAとサイクリンEの発現が上昇し、心筋細胞の増殖が促進されました。[22]

心筋細胞の細胞周期の停止は転写因子とサイクリン依存性キナーゼ阻害剤によって制御されていると考えられていますが、正確なメカニズムは不明です。[23]このプロセスで鍵となる転写因子の1つがMeis1です。[24] Meis1はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤p15、p16、p21の活性化に必要であることが示されている。ノックアウト実験では、マウスでMeis1を欠失させると心筋細胞の増殖期間を延長できることが実証されました。[25] Meis1は嫌気性解糖の制御に役割を果たすことが示されている。[26]これが特に興味深いのは、心筋細胞は発達中に代謝の変化を受けるためです。心筋細胞は解糖系代謝に依存していますが、酸化的リン酸化に依存するように切り替わります。[27]ある研究グループは、脂肪酸が欠乏した新生児トランスジェニックマウスでは、心筋細胞が損傷に反応して増殖できる時間が長くなることを実証した。[28]

さらに、酸素代謝は心筋細胞の増殖に関与していると考えられています。心筋梗塞モデルマウスを用いて心臓組織損傷を誘発したところ、成体マウスは低酸素環境に置かれた際に心筋細胞の増殖が促進されました。[29]マウスは出生後、子宮内の低酸素環境から酸素に富む環境へと移行します。ある研究グループは、細胞への酸化的DNA損傷とそれに対する細胞応答が生後1週間で増加することを示しました。これは、哺乳類の心筋細胞が再生能力を失い始める時期と相関しています。[30]子宮内環境では、心筋細胞は酸素への曝露が制限され、活性酸素種による損傷もほとんどありません。同時に、心筋細胞は子宮内で増殖しています。虚血性心筋損傷後の新生児マウスを低酸素環境に曝露すると、心筋細胞は有糸分裂を開始し、増殖することが示されました。[31]

心筋細胞の増殖に重要と考えられるもう一つのシグナル伝達経路はHippo経路であり、これは以前にショウジョウバエモデルにおいて臓器の大きさを制御することが示されています。[32]マウスモデルにおいてHippo経路の主要タンパク質を不活性化すると、胚は心筋細胞の増殖と心肥大を示します。HippoはWntシグナル伝達経路と相互作用して心臓の大きさを制限し、心筋細胞の増殖の停止を促進すると考えられています。[33]

臨床的意義

心臓病は、米国において依然として主要な死因の一つである。[34]冠動脈疾患の進行は、心筋の衰弱や心不全につながる可能性がある。動脈硬化が進行して冠動脈が閉塞すると、心筋虚血や心筋損傷が起こり、心筋細胞の不可逆的な死に至る可能性がある。[35]成体ゼブラフィッシュ、新生児マウス、ラット、子豚において実証されている心筋細胞増殖の生物学的メカニズムをさらに理解することで、虚血性心疾患患者や心不全患者における心筋細胞増殖と心臓再生を促進する方法についての知見が得られる可能性がある。[36]

参考文献

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