カチオン性リポソーム

カチオン性リポソームは、正に帯電した脂質を含む球状構造です。カチオン性リポソームのサイズは 40 nm から 500 nm まで様々で、脂質二重層が1 つ(単層) または複数 (多層) あります。[1]リン脂質の正電荷により、カチオン性リポソームはイオン相互作用により、負に帯電した核酸 ( DNA、mRNA、およびsiRNA )と複合体を形成できます。核酸と相互作用すると、カチオン性リポソームは凝集小胞のクラスターを形成します。[2]これらの相互作用により、カチオン性リポソームは水性コンパートメント内または脂質二重層内にさまざまな治療薬や診断薬を凝縮して封入することができます。[3] [4]これらのカチオン性リポソーム - 核酸複合体は、リポプレックスとも呼ばれます。カチオン性リポソームは全体的に正に帯電しているため、従来のリポソームよりも負に帯電した細胞膜と相互作用[3]この正電荷は、血流中の血漿タンパク質に結合してオプソニン化を引き起こすなど、生体内でいくつかの問題を引き起こす可能性があります。 [5]これらの問題は、脂質組成を通じてカチオン性リポソームの物理的および化学的特性を最適化することで軽減できます。[5]カチオン性リポソームは、細胞を効率的に導入できるため、遺伝子治療における送達ベクターとしての研究がますます進んでいます。 [3] [4]カチオン性リポソームの一般的な用途は、抗がん剤の送達です。[3]

単層リポソームの模式図。リン脂質の親水性の頭部は外側を向き、疎水性の尾部は内側を向いており、脂質二重層を形成している。

歴史

1960年代に、アレック・D・バンガムは、ケンブリッジ大学バブラム研究所での研究に基づき、水性中心を取り囲む同心円状の脂質二重層としてリポソームを発見した。 [6] [7]最初の製剤はすべて天然脂質を使用して設計された。[6] 1987年、フィリップ・フェルグナーは、1982年から1988年にかけてシンテックスで行ったカチオン性脂質の研究に基づき、カチオン性脂質を使用してDNAを細胞に導入する最初のアプローチを発表した。 [ 8]フェルグナーは、遺伝子送達に使用される最初のカチオン性脂質であるN- [1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N 、 N 、 N-トリメチルアンモニウムクロリド（DOTMA）を導入した。[10]

構成

カチオン性脂質の使用は、リポソーム全体の安定性と効率性を高めるのに役立ちます。カチオン性脂質自体は核酸をリポソームに封入することができますが、エンドソーム脱出と呼ばれるプロセスのためにトランスフェクション効率は低くなります。エンドソーム膜を不安定化し、エンドソーム脱出を促進する脂質は、膜融合性脂質として知られています。カチオン性脂質にヘルパー脂質を添加することで、トランスフェクション効率が大幅に向上します。[3]

より高いトランスフェクション効率を有するカチオン性リポソームは、カチオン性リン脂質と少数の中性ヘルパー脂質で構成されています。一般的に用いられるカチオン性リン脂質はDOTMA、膜融合性ヘルパー脂質はジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（DOPE）です。一般的に用いられる中性ヘルパー脂質としては、コレステロールとポリエチレングリコール（PEG）脂質があります。[3]これらの成分はすべて生体適合性があり、人体内で生分解性であるため、カチオン性リポソームは有用な遺伝子送達ベクターとなっています。[6]

リン脂質はそれぞれ疎水性末端基と親水性頭部基を有するため、親水性頭部が外側を向き、疎水性末端が内側を向いた脂質二重層を形成することができる。DOTMAに加えてDOPEを添加すると、カチオン性脂質がエンドソーム膜に融合した際に、核酸がエンドソームから細胞質へ脱出することが促進される。[3]コレステロールの添加はリポソームを安定化させ、核酸をより効率的に封入するのに役立つ。コレステロールを用いて脂質二重層の構造と柔軟性を調節することで、リン脂質をより高密度に集合させることができる。[5] PEG脂質はリポソームの外表面に結合し、保護層として機能し、タンパク質コロナの形成を抑制する。[3]リポソーム表面にPEGが存在すると、カチオン性リポソームの血液循環時間が大幅に増加する。[5] [6]

製造業

カチオン性リポソームはリポソームと同様に製造されます。カチオン性リポソームの形成には、超音波処理、押し出し、ボルテックスなど、複数の方法があります。しかし、これらの方法に伴うせん断力は、封入前の核酸に損傷を与える可能性があります。マイクロフルイディクスは、現在の方法に伴うせん断力や損傷を伴わずにカチオン性リポソームを形成することを目的として、現在研究が進められている分野です。[11]

配信メカニズム生体内

CME、CavME、マクロピノサイトーシスのメカニズム。これらのエンドサイトーシス経路は、ラメラカチオン性リポソームからの核酸の送達において共通しています。

カチオン性リポソームは、エンドサイトーシス経路または細胞膜融合を介して核酸を細胞内に送達することができる。[3] [12]膜融合性カチオン性リポソームは、ほぼ例外なく細胞膜融合を介して核酸を送達する。[3]正に帯電したカチオン性リポソームと負に帯電した細胞表面との融合により、DNAは効率的に細胞膜を介して直接送達される。このプロセスは、アニオン性リポソーム製剤の分解につながるエンドソーム-リソソーム経路を回避します。[13]ラメラ相のカチオン性リポソームは、エンドサイトーシス、具体的にはクラスリン介在性エンドサイトーシス（CME）、カベオラ介在性エンドサイトーシス（CavME）、およびマクロピノサイトーシスを介して核酸を送達する。 [3]

体内に投与された後、カチオン性リポソームは脂質を消化できる内因性酵素の存在により生分解性となる。[14]

アプリケーション

がん治療薬の送達

エンドTAG-1

パクリタキセル（PTX）は、卵巣がん、乳がん、膵臓がんなど、多くの種類のがんの治療に用いられる化学療法薬です。[7] PTXは腫瘍内皮細胞の増殖を阻害することで作用しますが、その薬物動態学的および物理的特性が不良であるため、生体内送達に問題があります。研究によると、PTXを服用した一部の患者は、腎毒性や神経毒性などの副作用を経験することが示されています。[7] [15]

SynCore Bio社のEndoTAG-1は、PTXを包埋したカチオン性リポソーム製剤です。この製剤に使用されているカチオン性脂質は、ジオレオイルオキシプロピルトリメチルアンモニウム（DOTAP）です。[16] PTXを包埋したカチオン性リポソームは、腫瘍血管新生に必要な負に帯電した腫瘍内皮細胞と相互作用し、腫瘍への血液供給を減少させます。[7] [16]このメカニズムにより、EndoTAG-1は腫瘍における血管新生を阻害し、ひいては腫瘍の増殖を抑制します。[16] EndoTAG-1は現在、第III相臨床試験段階にあり、ゲムシタビンとの併用により膵臓腺癌を特異的に標的としています。[17]

問題生体内

細胞毒性

カチオン性脂質の正電荷は細胞毒性効果を持つことが示されており、これらの脂質はいくつかのアポトーシス促進性および炎症促進性の 細胞シグナル伝達経路を活性化することができる。[10]これらの脂質のカチオン性は、ヘッドグループの構造と関連している。[10]特に、一部のカチオン性脂質（例：DOTMA）の四級アンモニウムヘッドグループが、他のカチオン性脂質のペプチドヘッドグループよりも細胞毒性が強いことがわかった。[10]この細胞毒性効果は、カチオン性リポソームの表面にPEGを添加することで軽減できる。[3] [5] [6]

オプソニン化

静脈内投与によって送達された場合、陽イオン性リポソームはオプソニン化を引き起こす可能性があります。これは、オプソニンが貪食によって排除されるべき外来病原体を標識するときに起こる免疫反応です。[3] [18]陽イオン性リポソームは正電荷を帯びているため、さまざまな血漿タンパク質に結合し、その表面にタンパク質コロナを形成して生物学的アイデンティティを完全に変化させます。[3]この新しい生物学的アイデンティティにより、オプソニンがそれらを病原体として標識し、貪食による排除を促進します。[3]

参照

参考文献

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