細胞透過性ペプチド
細胞への取り込みを促進するペプチド

細胞透過性ペプチド（CPP）は、ナノサイズの粒子から小さな化合物、そして大きなDNA断片に至るまで、様々な分子の細胞内への取り込みを促進する短いペプチドです。「カーゴ」は、共有結合による化学的結合、または非共有結合的な相互作用によってペプチドと結合します。[1]

CPPは、研究や医療において、主にエンドサイトーシスを介して細胞内に貨物を送達します。CPPを介した貨物送達は細胞特異性に乏しく、その取り込み様式に関する理解も不十分であるため、現状ではその利用は限定的です。他に開発されている送達機構としては、CellSqueezeやエレクトロポレーションなどがあります。[要出典]

CPPのアミノ酸組成は、リジンやアルギニンなどの正電荷を持つアミノ酸が相対的に多く含まれるか、極性の荷電アミノ酸と非極性の疎水性アミノ酸が交互に配列した構造をとる。 [2]これらの2種類の構造は、それぞれポリカチオン性または両親媒性と呼ばれる。CPPの3つ目のクラスは疎水性ペプチドであり、低電荷の非極性残基または細胞への取り込みに不可欠な疎水性アミノ酸基のみを含む。[3] [4]

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）由来の転写活性化因子（TAT）は、最初に発見されたCPPでした。1988年、2つの研究室が独立して、培養中の様々な細胞種がTATを周囲の培地から効率的に取り込むことを発見しました。[5]それ以来、既知のCPPの数は大幅に増加し、より効果的なタンパク質伝達特性を持つ低分子合成類似体が開発されました。[6]

最近の発見により、ヒトパピローマウイルスなどのパピローマウイルス科はCPPを使用して細胞内膜を貫通し、ウイルスユニットの核への逆行性輸送を引き起こすことがわかりました。[7]

膜移行のメカニズム

細胞透過性ペプチドは、サイズ、アミノ酸配列、電荷がそれぞれ異なりますが、いずれも細胞膜を通過し、様々な分子貨物を細胞質または細胞小器官へ輸送する能力を有しています。[1]輸送機構については明確な見解は得られていませんが、候補となるメカニズムは、膜への直接浸透、エンドサイトーシスを介した侵入、そして一時的な構造を介した輸送の3つに分類できます。CPPによる伝達は現在も研究が進められています。[8] [9]

細胞透過性ペプチド（CPP）は、様々な種類の貨物分子を細胞膜を介して輸送することができるため、分子送達媒体として機能します。CPPは、癌やウイルス阻害剤を含む様々な疾患の治療における薬物送達剤、また細胞標識のための造影剤として、医療において様々な用途があります。後者の例として、 GFP、MRI造影剤、量子ドットのキャリアとして機能することが挙げられます。[10]

直接侵入

直接貫通による貨物の移転の例

初期の研究の大部分は、生体膜を介したポリカチオンCPPの転座は、エネルギー非依存性細胞プロセスを介して起こることを示唆していた。転座は4℃で進行し、負に帯電したリン脂質との直接的な静電相互作用が関与している可能性が高いと考えられていた。研究者らは、このエネルギー非依存性プロセスの生物物理学的メカニズムを解明しようといくつかのモデルを提案した。CPPは純粋な膜システムの生物物理学的特性に直接的な影響を及ぼすが、蛍光標識プローブCPPを使用した場合の固定アーティファクトの特定により、CPP輸入メカニズムの再評価が行われた。[11]これらの研究は、転座経路としてエンドサイトーシスを推進した。直接浸透の例は、TATに対して提案されている。この提案モデルの最初のステップは、静電相互作用を介して折り畳まれていない融合タンパク質（TAT）と膜との相互作用であり、これにより膜が十分に破壊され、融合タンパク質が膜を通過できるようになる。内部移行後、融合タンパク質はシャペロンシステムによりリフォールディングされる。このメカニズムについては意見が一致しておらず、クラスリン依存性エンドサイトーシスを伴う他のメカニズムが提案されている。[12] [13]

CPP の取り込みのより詳細な方法が多数提案されており、一過性細孔形成もその 1 つである。[14] [15] [16] [17] [18]このメカニズムには、細胞透過性ペプチドと脂質二重層の両側のリン酸基との強い相互作用、一過性細孔形成の核となる正に帯電したアルギニン側鎖の挿入、続いて細孔表面での拡散による細胞透過性ペプチドの移動が関与している。このメカニズムは、ペプチド間の協力、大きな正電荷、特にグアニジニウム基などの主要成分が取り込みに寄与する方法を説明しています。提案されたメカニズムでは、膜の変動の重要性も説明されています。実際、一過性細孔や荷電アミノ酸側鎖の挿入などの膜構造の大きな変動を伴うメカニズムは一般的であり、多くの膜タンパク質機能の中心となっている可能性があります。

エンドサイトーシスを介した転座

細胞透過性ペプチドによるエンドサイトーシスの種類

エンドサイトーシスは、細胞内への取り込みを担う2番目のメカニズムです。エンドサイトーシスは、細胞膜が内側に折り畳まれて物質を細胞内に取り込む細胞取り込みプロセスです。このプロセスにおいて、細胞は細胞膜に物質を吸収させることで、細胞外から物質を吸収します。蛍光またはエンドサイトーシス阻害剤を用いた細胞局在の分類は、多くの検査の基礎となっています。しかし、これらのサンプルの調製手順は、エンドサイトーシスに関する疑わしい情報を生み出します。さらに、研究によると、エンドサイトーシスによるペネトラチンの細胞内への侵入はエネルギー依存的なプロセスです。このプロセスは、エンドサイトーシスを促進するヘパラン硫酸と相互作用するポリアルギニンによって開始されます。研究により、TATはマクロピノサイトーシスと呼ばれるエンドサイトーシスの一形態によって内在化されることが示されています。[19] [20]

研究では、CPPの内在化にはエンドサイトーシスが関与していることが示されているが、異なるメカニズムが同時に進行する可能性も示唆されている。これは、膜透過とエンドサイトーシスが同時に起こるペネトラチンとトランスポータンの挙動によって裏付けられている。[21] [22]

一時的な構造の形成による転座

逆ミセルの形成を介した転座

転座の原因となる3番目のメカニズムは、逆ミセルの形成に基づいています。逆ミセルは、極性基が内部に集中し、親油性基が溶媒中に外側に伸びているコロイド状界面活性剤の凝集体です。このモデルによると、ペネトラチン二量体が負に帯電したリン脂質と結合し、脂質二重層の内部に逆ミセルの形成を引き起こします。逆ミセルの構造により、ペプチドは親水性環境に留まることができます。[23] [24] [25]ただし、内膜と外膜の間のペネトラチンの分布は非対称であるため、このメカニズムはまだ議論の余地があります。この非対称な分布により、十分に確立された電場が生成されます。外葉上のペプチドの量が増えると、電場が臨界値に達し、電気穿孔のようなイベントを生成できるようになります。

最後のメカニズムは、主要な両親媒性ペプチドファミリーに属するペプチド、MPGおよびPep-1によって内部移行が起こることを示唆している。円二色性、フーリエ変換赤外分光法、核磁気共鳴分光法からなる物理化学的研究に基づき、2つの類似モデルが提案されている。これらのモデルは、気水界面における単分子膜などのモデル膜を模倣できる電気生理学的測定および研究と関連している。提案されているMPGモデルとPep-1モデルの主な違いは、細孔を形成する構造である。MPGモデルでは、細孔はβバレル構造によって形成されるのに対し、Pep-1モデルはヘリックス構造を有する。さらに、両モデルにおいて、強い疎水性リン脂質-ペプチド相互作用が発見されている。[26] [27] 2つのペプチドモデルにおいて、キャリア分子の折り畳まれた部分は疎水性ドメインと相関しているが、分子の残りの部分は構造化されていない。[28]

一時的な構造を介した転座

細胞透過性ペプチドによる輸送は、大きな議論の的となっている。輸送には複数の異なる経路が関与する可能性があるという証拠が提示されている。さらに、輸送のメカニズムは、ペプチドが遊離しているか、あるいはカーゴに結合しているかによって異なる可能性がある。遊離CPPとカーゴに結合したCPPの輸送量には大きな差があるが、この変化が輸送効率によるものか、輸送経路の違いによるものかは、研究によって証明されていない。これらの結果は、複数のCPPメカニズムが競合し、複数の経路がCPPの内在化に寄与していることを示唆している可能性が高い。[29]

アプリケーション

核酸送達

siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、デコイDNA、プラスミドなどの核酸ベースの高分子は、遺伝子発現制御における生物学的および薬理学的治療薬として有望である。[30] [31] [32]しかし、他の低分子医薬品とは異なり、高分子量と負電荷のために開発と応用が制限されており、その結果、体内への取り込み効率と細胞内輸送量が低下する。これらの問題を克服するために、強力なツールであるCPP-核酸コンジュゲートを含む、いくつかの異なる送達システムが開発されている。

CPP-核酸複合体の形成

CPPと核酸間の共有結合
CPPと核酸間の共有結合

これまでに提案されているほとんどのCPP-核酸複合体は、共有結合によって形成されます。さまざまなCPP-核酸複合体が、安定な結合または切断可能な結合のいずれかであるさまざまな化学反応によって合成されています。そして、出版されている中で最も広く使用されている方法は、全段階的固相合成または溶液相または固相フラグメントカップリングによる切断可能なジスルフィド結合です。[33]安定したアミド、チアゾリジン、オキシムおよびヒドラジン結合のような他の戦略も開発されています。[34] しかし、これらの共有結合法は、CPPと核酸との間の合成共有結合が後者の生物学的活性を変化させる可能性があるという懸念によって制限されています。[35]そのため、MPGやPep-1などの短い両親媒性CPPをキャリアとして使用し、化学修飾を必要としない新しい非共有結合戦略が、貨物の送達にうまく適用されています。[36] [37]これらの非共有結合型複合体は、静電相互作用または疎水性相互作用によって形成される。この方法により、核酸やタンパク質などの貨物を、完全な生物学的活性を維持しながら効率的に送達することができる。

siRNA送達

短鎖干渉RNA（siRNA）は、特定の疾患遺伝子の発現を阻害し、サイレンシングできる強力な新しいツールです。[38] siRNAの細胞内への取り込みを改善するために、共有結合または非共有結合を介してsiRNAを細胞に送達するCPP戦略が適用されています。ある研究では、siRNAのセンス鎖5'末端にジスルフィド結合を介してsiRNAを共有結合させ、輸送と浸透を促進し、ルシフェラーゼまたはeGFP mRNAレポーターを標的としています。[39]別の研究では、siRNAの3'末端に安定したチオマレイミド結合を介してTAT-siRNAコンジュゲートをHeLa細胞に送達し、eGFP遺伝子サイレンシングを実現しました。[40]

しかし、siRNA送達には非共有結合戦略がより効果的であり、より顕著な生物学的反応が得られるようです。ある研究では、安定した非共有結合戦略によって形成されたMPG/siRNA複合体は、培養細胞へのsiRNAの導入に成功し、標的mRNAの強力な制御を誘導しました。[37]さらに、MPG/siRNA複合体は、遺伝子制御を目的としたマウス胚芽細胞へのsiRNAの生体内送達にも応用されています。[41] MPGはsiRNAと安定な複合体を形成し、分解速度も低く、特定の標的を標的とするための官能基化も容易です。これは、共有結合CPP技術と比較した大きな利点です。

siRNA送達のための新しい基質設計

siRNA細胞送達は、癌、ウイルス感染症、遺伝性疾患の治療に有用なツールとなります。しかしながら、従来の戦略ではカーゴ分子とCPPを共有結合させるため、生体内でsiRNA分子を効率的に保護することができず、文献で報告されている結果は一貫していません。最近、非共有結合戦略が成功例を報告しています。芳香族トリプトファンおよびアルギニン残基をスペーサーとしてリジンで結合させた二次両親媒性ペプチドが、CADYという名称で報告されています。CADYは20アミノ酸からなる短いペプチド配列を含み、「Ac-GLWRALWRLLRSLWRLLWRA-システアミド」という配列を有しています。 [42] このペプチドは、分子の異なる側に親水性残基と疎水性残基を持つらせん状に自己組織化することができ、最もエネルギーが低い2つの異なる表面配向を有し、siRNAと1:1から80:1までの様々なモル比で複合体を形成できます。 CADYはsiRNA分子の周囲にシールドを形成し、細胞侵入前に起こりうる生分解プロセスからsiRNAを保護することができます。このような基質は、生体内において重要な用途を示す可能性があります。

アンチセンスオリゴマー送達

アンチセンスオリゴヌクレオチド（asON）は基礎研究に使用されており、医療治療の可能性として開発されています。CPP戦略は、PNAやPMOなどのアンチセンスオリゴマーを細胞に送達するために開発されました。負に帯電したONの細胞膜による反発と酵素によるasONの分解を克服して、CPPはasONの生物学的利用能を高めます。この分野では、ペプチド核酸（PNA）とホスホロジアミデートモルフォリノオリゴマー（PMOまたはモルフォリノ）の2種類の中性ON類似体が主流になりつつあります。PNAは、ジスルフィド結合または安定したアミド結合を介してさまざまなCPPと共役されています。[43]たとえば、21-mer PNAをペネトラチンに結合させた場合、ガラニン受容体の発現を阻害する細胞内のアンチセンス活性が観察されました。[44] HIV-1を標的としたPNAの抗ウイルス活性に関する結果も、TATとのジスルフィド結合を介して報告されている。[45] CPP-PMOコンジュゲートは、SARS [46]やインフルエンザ[47]などのいくつかのウイルスの複製を阻害するためにも効果的に使用されており、CPPの結合は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬として開発中のスプライス修飾モルフォリノの有効性を向上させた[48]。

デコイDNAの送達

デコイDNAは外因性の二本鎖DNA（dsDNA）であり、特定の転写因子の活性を阻害するプロモーター配列を模倣することができる。[49]しかし、dsDNAは他の治療薬と同様に、生物学的利用能が低いという問題を抱えている。ある研究では、CPPであるTPとTP10をNFκBデコイDNAに結合させることで、インターロイキン-1誘導性NFκB活性化およびIL-6遺伝子発現の効果が阻害された。[50]別の研究では、TP10を結合させたMycデコイDNAがN2a細胞の増殖能を低下させた。[51]

プラスミド送達

個々の遺伝子をプラスミド上の特定の部位に挿入し、組み換えプラスミドを生細胞に導入することができる。マクロ分岐型TATを用いた方法は、様々な細胞株へのプラスミドDNAの導入に提案されており、優れたトランスフェクション能力を示している。[52] TATの多量体は、ポリ-L-アルギニンや変異型TAT2-M1と比較してプラスミドDNAのトランスフェクション効率を6～8倍、標準ベクターと比較して390倍向上させることが分かっている。[53]

タンパク質の送達

疾患治療に有用な方法を提供する治療用タンパク質の開発は、従来の送達方法の効率の低さによって制限されています。CPP結合タンパク質の細胞質送達の評価はアーティファクトが発生しやすいことが分かっており[54]、そのため、真の細胞質送達と細胞表面に付着したCPPタンパク質、あるいはエンドソームに捕捉されたCPPタンパク質を区別する評価方法の使用が求められています[55] [56] 。近年、CPPを媒体として用いて、生物学的に活性な全長タンパク質を生細胞や動物に送達する方法がいくつか報告されています。

いくつかのグループがCPP融合タンパク質を試験管内送達に成功している。TAT は、西洋ワサビペルオキシダーゼやRNase Aなどのさまざまなタンパク質を、試験管内においてさまざまな細胞株で細胞膜を越えて細胞質に送達することができた。効果的に送達されるタンパク質のサイズ範囲は、30kDaから120-150kDaである。ある研究では、TAT融合タンパク質は、生細胞に対する伝達可能なTAT-Creリコンビナーゼレポーターアッセイを用いて、脂質ラフト依存性マクロピノサイトーシスによって急速に内部移行した。[57]別の研究では、TAT融合タンパク質が乳がん細胞のミトコンドリアに送達され、乳がん細胞の生存率が低下したことで、TAT融合タンパク質がミトコンドリア機能と細胞生存を調整できることが示された。さらに、環状ポリアルギニンCPPであるcR10は、抗原結合タンパク質を細胞膜を通してエンドサイトーシスに依存しない形で伝達し、即座に生物学的利用能を発揮することを可能にした。これにより、本研究の著者らは、蛍光抗原結合タンパク質を細胞内に送達し、生細胞免疫染色を容易にすることに成功した。[58]しかし、生体内研究で成功した例はほとんどない。ある研究では、TATまたはペネトラチンで架橋されたFab断片を生体内に送達したところ、臓器分布の多様性と臓器保持率の全体的な向上が示され、組織局在が示された。[59]

CPP/タンパク質複合体を形成する非共有結合法も開発されており、共有結合法の限界、例えば架橋前の化学修飾や送達前のタンパク質の変性といった問題を克服しています。ある研究では、短い両親媒性ペプチドキャリアであるPep-1とタンパク質複合体が送達に有効であることが証明されています。Pep-1は、様々なペプチド、タンパク質、さらには全長抗体でさえ、高効率かつ低毒性で迅速な細胞内取り込みを促進することが示されました。このアプローチにより、試薬の処方が大幅に簡素化されました。[60]

造影剤輸送

タンパク質分解の影響を最小限に抑えるCPPの改良基質
非天然β, δ環状アミノ酸を用いたCPPのフォールディング制御

CPPは、造影剤を細胞膜を介して輸送する輸送体として応用されています。これらの造影剤は腫瘍細胞を標識できるため、がん診断における重要なツールとなっています。また、in vivoおよびin vitroの細胞実験にも使用されています。最も重要なCPPのクラスは、HIV-1由来のTAT（転写活性化タンパク質）、ペネトラチン、トランスポータンなど、ウイルスから単離されています。最も広く使用されているCPPはTAT誘導体に基づいています。TATはアルギニンに富むCPPです。この基質の改良点として、非天然βアミノ酸またはγアミノ酸の使用が挙げられます。この戦略は、ペプチド結合をアミノ酸に加水分解する天然の分解プロセスであるタンパク質分解に対する耐性など、複数の利点をもたらします。ペプチド鎖への非天然酸の挿入には、複数の利点があります。明確な二次構造を持つ安定なフォルダマーの形成を促進します。[61] [62] [63] βペプチドは、特に鎖長が短い場合、天然ペプチドよりも水溶液中で構造的に安定です。二次構造は、シクロヘキサンまたはシクロペンタンフラグメントを含む剛性のβ-アミノ酸の存在によって強化されています。これらのフラグメントはより剛性の高い構造を生成し、フォルダマーの開口角に影響を与えます。これらの特徴は、新しいペプチド設計にとって重要です。らせん状のβ-ペプチドは、宿主防御ペプチドの抗菌活性を模倣します。[64] [65] [66]この特徴は、らせんの片側にカチオン性-親水性残基を、もう片側に疎水性残基を配置することを必要とします。分子の一方の頭部に蛍光基を付加することで、コントラスト特性が付与されます。CPPの細胞内取り込み能力を高めるための新しい戦略は、リンカーで分離されたポリカチオンドメインとポリアニオンドメインの会合に基づいています。負に帯電した膜細胞とポリカチオン残基（ポリアルギニン）の細胞内会合は、ポリアニオン残基（ポリグルタミン酸）とリンカーの存在によって効果的に阻害され、これら2つの荷電残基間の適切な距離が与えられ、相互作用が最大化されます。これらのペプチドはヘアピン構造をとっており、2つの荷電分子のプロトン-プロトン近接性に関するオーバーハウザー効果の相関によって確認されています。この段階では、リンカーのみがin vivo用途においてプロテアーゼによる加水分解を受けます。リンカーの加水分解が起こり、2つの荷電分子はより自由なコンフォメーションを獲得します。リンカーがない場合、カチオン性ペプチドは標的細胞とより効率的に相互作用し、タンパク質分解の前に細胞への取り込みが起こります。この戦略は、in vivoでの腫瘍細胞の標識に応用されています。腫瘍細胞は数分で標識された。リンカーの分解はペプチド鎖に組み込まれたD-アミノ酸（非天然異性体）の量によって予測でき、これにより生体内でのタンパク質分解は中央のリンカーに限定される。[67] [68] [69] [70]

貨物分子としての造影剤

量子ドット
細胞標識としての量子ドットの応用

量子ドット（QD）は、蛍光基をベースとした従来の有機色素よりも優れた光学特性を有する、比較的新しいクラスの蛍光プローブです。QDの主な利点としては、高い量子収率、幅広い吸収スペクトル、サイズ調整可能な発光スペクトル、そして化学的および光化学的分解に対する優れた耐性などが挙げられます。生体内試験では、いくつかの正電荷ペプチド（グアニジン残基をベースとする）が細胞膜を通過し、量子ドットを含む結合分子の細胞内への取り込みを促進することが示されています。QDの特性は、結合する有機基質を変更することで容易に改変できるため、細胞マーカーとして多用途の生物学的ツールとして利用できます。QDおよびQDバイオコンジュゲートの細胞内送達方法の最適化、および長期的な生体内光物理的特性の評価に関する研究が進行中です。[71] [72] [73] [74] [75]

量子ドットは、亜鉛硫黄 (ZnS) 層で覆われたカドミウムセレン (CdSe) コアに基づくコロイドナノ結晶です。CdSe は可視領域で発光し、優れた造影剤であるため、この基板は細胞マーカーとして集中的に使用されています。一方、ZnS 層はコアの酸化と周囲の溶液への CdSe の浸出からコアを保護します。この戦略は、発光収率も向上させます。特性は、ZnS 保護層の厚さによって調整できます。コロイド QD の発光は、 ZnS、CdS、ZnSe、CdTe、PbSe などのさまざまなタイプのコーティング剤を使用することで、 UV-Visから赤外線まで調整できます。量子ドットの特性は、ナノ結晶の特性に影響を与える合成スキーム、高温溶媒/リガンド混合物によっても調整できます。高品質の QD 造影剤は高温で得られます。しかし、水溶性が低いため、細胞マーカーとしての利用は限られており、親水性リガンドによるさらなる機能化が必要である。[76] [73]

QDの利点は、その速効性にあります。QDは標的組織または細胞を数秒で標識できます。生体内研究では、QDが癌細胞を選択的に標識し、腫瘍部位に蓄積することが示されています。QDで標識された腫瘍細胞は、肺組織に侵入する際に多光子顕微鏡で追跡できます。どちらの研究でも、スペクトルイメージングと自己蛍光減算により、細胞および組織の多色生体内可視化が可能になりました。QDの主な欠点は、比較的高い毒性です。生体親和性を高め、毒性を低減する様々な基質を用いた機能化が進行中です。例えば、QDシェルの硫黄は、幅広い種類の有機化合物と可逆的なジスルフィド結合を形成できます。[77]

磁気共鳴画像法

細胞内に送達された金属キレートの例

磁気共鳴画像法（MRI）は、様々な金属キレートを用いることで、癌の転移や炎症などの疾患診断に強力なツールとなります。金属キレートは、近傍の水プロトンの緩和を触媒することで、正常組織と病変組織間のコントラスト信号を高めます。代表的な例としては、Gd3+低分子キレートや超常磁性酸化鉄（SPIO）が挙げられます。これらの薬剤を体内に投与することで、腫瘍細胞を標識することができます。また、造影剤を用いて体外で細胞を標識した後、 MRIを用いて体内に注入し、モニタリングすることも可能です。 [78] [79] [80]

SPIOナノ粒子はMRIにおいて高い感度を示すが、細胞への親和性が低く、高濃度で作用する。デンドリマーグアニジンを用いたこれらの化合物の機能化は、TATベースのCPPと同様の活性を示したが、毒性は高かった。ヒドロキシル基またはアミン基を末端に有するデンドロンをベースとした新しい基質は、低い毒性を示した。SPIOの用途としては、生体内での細胞標識が挙げられる。低毒性のため、肝臓、脾臓、および消化管の画像化における臨床使用が承認されている。[81]

八量体アルギニン残基の存在は、ペプチド、DNA、siRNA、造影剤など、様々なカーゴ分子の細胞膜への導入を可能にする。しかし、膜透過能力は一方向性ではない。アルギニンベースのCPPは細胞膜に出入りすることができ、造影剤濃度の全体的な低下と磁気共鳴（MR）信号の経時的な減少を示す。このため、生体内での応用は制限される。この問題を解決するために、金属キレートと導入部位との間に可逆的なジスルフィド結合を有する造影剤は、細胞への滞留性を高める。ジスルフィド結合は標的細胞環境によって還元され、金属キレートは細胞質に捕捉されたままとなり、標的細胞におけるキレートの滞留時間を延長する。[82] [83] [84] [85]

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